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【QB期刊】系统生物学与中医连载系列之二:运用系统药理学方法分析白屈菜抗癌作用的分子机制

来源:QB期刊 2019-04-21 10:19

上周给大家介绍了来自上海中医药大学张卫东教授实验室关于中药网络药理学常用的网络资源和工具的综述文章(“A survey ofweb resources and tools for the study of TCM network pharmacology”点击这里回顾文章内容),今天带给大家的是华东理工大学唐赟教授组和石河子大学张波教授组的最新工作:Insights into the antineoplastic mechanism of Chelidonium majus via systems pharmacology approach [1](点击”下载全文)。本文重点介绍了如何利用系统药理学来解析中药白屈菜产生抗癌作用的分子机制。

文章简介
中药一直是药物研发的重要来源,但因为其成分复杂,因此对中药药理的分子机制研究也存在一定难度。本研究中,肖新哲、吴曾睿、唐赟等尝试利用系统药理学的方法来解析中药白屈菜产生抗癌作用的分子机制。
研究组从TCMSP [2],TCM Database@Taiwan [3]和TCMID [4]中收集了中药白屈菜的44个成分信息,从ChEMBL [5],BindingDB [6],IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY [7]和PDSP Ki Database [8]四个数据库中收集了以上成分的已知靶标信息。由于这些化合物的已知靶标信息较少,因此他们使用自己发展的基于网络推理的靶标预测方法bSDTNBI[9],为白屈菜中的44个成分分别预测20个靶标。将已知靶标和预测靶标合并后使用DAVID[10]在线服务系统进行通路富集,并根据癌症的十大生物学特征,分析通路富集结果,解析白屈菜抗癌作用的关键机制,同时结合白屈菜成分含量,识别具有抗癌作用的关键成分。HumanProtein Atlas [11]数据库提供了基因差异表达和特定癌症类型的关系,研究组以此预测白屈菜可能治疗的癌症类型。最后利用已有文献报道和流式细胞实验,验证了上述分析结果。

研究组最终发现白屈菜成分作用的37个靶标能够富集在和细胞增殖、凋亡、癌细胞转移和血管生成相关的18条生物通路之中,通过调控细胞周期、细胞凋亡以及影响相关信号转导来发挥抗癌作用;白屈菜中的白屈菜碱、白屈菜红碱、血根碱、小檗碱和黄连碱是起关键抗癌作用的五个分子。白屈菜可能对包括肾癌,肝癌,子宫内膜癌及黑色素瘤在内的13种癌症类型产生治疗效果。大量文献报道了以上五种生物碱对多种癌细胞系的抑制作用,同时白屈菜碱的流式细胞实验结果表明,白屈菜碱能够阻滞细胞周期而抑制黑色素瘤细胞的增殖。

表1.  癌症类型与癌症基因标记物关系


*癌症基因标记物以官方基因符号(OfficalGene Symbol)表示。


图1.白屈菜中关键分子的抗癌机制
参考文献

1. Xiao, X., Chen, Z., Wu,Z. et al. (2019) Insights into the antineoplastic mechanism of Chelidonium majus via systemspharmacology approach. Quant Biol 7: 42.

2. Ru,J., Li, P., Wang, J., Zhou, W., Li, B., Huang, C., Li, P., Guo, Z., Tao, W.,Yang, Y., et al. (2014) TCMSP: adatabase of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines.Journal of Cheminformatics, 6, 13.

3. Chen, C. Y.-C. (2011)  TCM Database @ Taiwan: The World's Largest Traditional  Chinese  Medicine Database  for Drug Screening In Silico. PLOS ONE, 6, e15939.

4.   Xue, R., Fang, Z., Zhang, M., Yi, Z., Wen,C. and Shi, T. (2013) TCMID: traditional Chinese medicine integrative databasefor herb molecular mechanism analysis. Nucleic Acids Research, 41, D1089-D1095.

5. Gaulton, A., Bellis, L. J., Bento, A. P.,Chambers, J., Davies, M., Hersey, A., Light, Y., Mcglinchey, S., Michalovich,D., Al-Lazikani, B., et al. (2012)ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery. Nucleic AcidsResearch, 40, D1100-D1107.

6. Liu, T., Lin, Y., Wen, X., Jorissen, R. N.and Gilson, M. K. (2007) BindingDB: a web-accessible database of experimentallydetermined protein–ligand binding affinities. Nucleic Acids Research, 35,D198-D201.

7. Southan, C., Sharman, J. L., Benson, H. E.,Faccenda, E., Pawson, A. J., Alexander, Stephen P. H., Buneman, O. P.,Davenport, A. P., Mcgrath, J. C., Peters, J. A., et al. (2016) The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY in 2016:towards curated quantitative interactions between 1300 protein targets and 6000ligands. Nucleic Acids Research, 44, D1054-D1068.

8.Roth, B. L., Lopez, E., Patel, S. andKroeze, W. K. (2000) The Multiplicity of Serotonin Receptors: Uselessly DiverseMolecules or an Embarrassment of Riches? The Neuroscientist, 6, 252-262.

9. Wu, Z., Lu, W., Wu, D., Luo, A., Bian, H.,Li, J., Li, W., Liu, G., Huang, J., Cheng, F., et al. (2016) In silicoprediction of chemical mechanism of action via an improved network‐basedinference method. British Journal of Pharmacology, 173, 3372-3385.

10. Huang, D. W., Sherman, B. T. and Lempicki,R. A. (2008) Systematic and integrative analysis of large gene lists usingDAVID bioinformatics resources. Nature Protocols, 4, 44–57.

11.Uhlen, M., Zhang, C., Lee, S., Sjöstedt, E.,Fagerberg, L., Bidkhori, G., Benfeitas, R., Arif, M., Liu, Z., Edfors, F., et al. (2017) A pathology atlas of thehuman cancer transcriptome. Science, 357, eaan2507.

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