下一代免疫疗法：将病毒特异性T细胞与其他肿瘤免疫技术结合

在Select Science杂志对Tessa Therapeutics首席科学官John Connolly博士的独家采访中，Connolly博士介绍了VST（病毒特异性T细胞）如何为广泛的侵袭性肿瘤提供新的希望。Connolly博士揭示了一种新的基于细胞的癌症治疗方法以及如何规避严重的免疫治疗副作用并有效针对侵袭性实体肿瘤。

免疫疗法具有强大和持久的抗癌反应因此具有巨大的发展潜力。与化疗不同，现代免疫疗法如检查点抑制剂已显示出对其他无法治疗的肺癌、肾癌、恶性黑素瘤和其他晚期癌症的抗肿瘤功效。然而，尽管免疫疗法展现出巨大的前景，但其功效也仅在一部分患者中实现。

现在，一种新颖的免疫治疗方法 ，选择性扩增和输注病毒特异性T细胞（VSTs）显示出对侵袭性肿瘤同样强大的治疗潜力，同时不会受到常规T细胞的一些常见副作用的困扰，如细胞因子风暴。这种常常致命的副作用的特征是免疫细胞及其活化化合物的过量产生，可能导致呼吸窘迫和多器官衰竭。

免疫治疗有望成为肿瘤治疗的有效手段

在整个20世纪，化疗和放射治疗是癌症患者的主要治疗方案，旨在消融体内增殖细胞，在血液系统恶性肿瘤和一些实体肿瘤中使用联合治疗取得了一定程度上的成功。

直到20世纪90年代，个性化治疗的时代才开始。随着格列卫(Gleevec)等靶向治疗药物进入市场，现代基因组技术为更有效、更合理的药物设计打开了大门。因此，肿瘤学家的“工具箱”里，存在着数百种分子靶向化合物。

然而，正如Connolly博士所解释的那样，这种疾病的异质性意味着目前没有治疗的标准，这就是为什么利用免疫系统的动态特性来治疗癌症是一个令人兴奋的概念。

“虽然小分子药物在一些病人身上效果非常好，但大多数人根本没有反应。抗CTLA4和抗PD1免疫疗法的发展是革命性的，能够在不同来源的原发性肿瘤患者中产生良好的效果。”

免疫细胞起源于骨髓，通过分裂成人体干细胞不断得到补充。几十年来，我们一直在削弱最有效的抗癌工具——免疫系统。

免疫系统在免疫监视和消除肿瘤中起重要作用

Connolly博士向我们讲述了实现这一目标的过程：“最初，人们没有认识到免疫系统的监视作用。但现在我们认识到免疫系统还参与破坏代谢异常和基因突变的细胞。当用免疫抑制药物治疗移植患者时，这一点变得很明显。这些个体的癌症发生率较高，说明免疫系统在肿瘤的免疫监测和消除中发挥着重要作用。一类被称为检查点抑制剂的药物利用这些监测机制来消除肿瘤，这种革命性的治疗方法在晚期肿瘤中显示出惊人的效果。”

然而，只有一小部分患者对检查点抑制剂有反应。一种名为CAR-T的新疗法出现了，它利用患者自身的细胞，对其进行修饰，并将其靶向肿瘤。2017年，CAR-T被正式批准用于所有儿童和成人。

“我们现在处于一个非常激动人心的阶段，即改进和合理化我们的免疫疗法设计。在这个研究领域，这是一个非常激动人心的时刻。”Connolly博士说。

Tessa的病毒特异性T细胞技术：毒性最小和抗肿瘤能力最大的证据

现在世界各地正在试验多种类型的细胞疗法，其中CAR-T是最先批准用于商业用途的细胞疗法之一。其他免疫疗法包括过继细胞转移、溶瘤病毒和治疗癌症的疫苗。

Connolly在解释Tessa疗法的适用范围时补充道：“Tessa采用了一种全新的细胞疗法治疗实体肿瘤。CAR-T疗法包括从患者身上分离出的所有T细胞的随机扩增，抗炎化合物的混合释放最有可能诱发细胞因子释放综合征，也就是所谓的“细胞因子风暴”。

“然而，通过Tessa与我们的学术合作者共同开展的研究工作，了解到病毒特异性T细胞（VSTs）对癌症细胞的杀伤能力最强。它们具有识别和杀死受感染细胞的能力，同时激活我们身体其他部分的免疫系统以达到协调的反应。之前的VST临床试验证明了VST的长期、有效的抗肿瘤活性，而不会引起严重的细胞毒性。”

病毒特异性T细胞（VSTs）具有识别和杀死受感染细胞的能力，同时激活我们身体免疫系统的其他部分来协调反应。

“此外，VST的这些独特特性使其成为同种异体治疗的理想候选者。T细胞的病毒特异性意味着移植物抗宿主病（GvHD）的风险低。我们相信VST与CAR靶向技术的组合，或结合溶瘤病毒的细胞裂解能力，有可能进一步提高我们平台的效力。”

Tessa在其临床和临床前自体移植项目中有几个令人兴奋的候选产品，其针对广泛的实体肿瘤，包括鼻咽癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌以及头颈癌。Tessa在临床开发方面最先进的VST疗法是目前正在进行的一项针对鼻咽癌的多中心3期试验，招募了5个国家的330名患者。此外，该公司正在利用其平台开发同种异体疗法，以解决Epstein-Barrvirus(EBV)相关的淋巴瘤。

通过新型多CAR VST方法治疗侵袭性脑肿瘤

该公司已开始与美国领先的儿科医院圣犹达儿童研究医院(StJudeChildren'sResearchhospital)合作，探索另一种新的候选产品，即针对儿童胶质瘤的多CARVST方法。胶质瘤是一种侵袭性的儿童脑癌，目前治疗选择很少。

多CARVST方法靶向儿童胶质瘤中表达的多种肿瘤抗原，这将有助于通过抗原丢失(一种常见的肿瘤免疫逃逸策略)来解决耐药性问题。该疗法目前正处于临床前开发阶段，如果成功，可以应用于其他传统疗法无法治愈的儿童癌症。

VST与其他免疫肿瘤药物联合使用

有大量证据表明VST细胞疗法可以在体内复制抗病毒反应以消除肿瘤细胞，Tessa正在免疫疗法领域掀起波澜。Connolly博士认为，其技术可以真正改变先进的肿瘤预后和许多人的生活。

目前，该公司仍在尝试一些最具创新性的体外试验来改进其抗原组合。由于这些肿瘤对治疗具有高度适应性，因此有必要采用多重抗原方法。Connolly解释了由ACEABiosciences提供的xCELLigence？实时细胞分析技术如何使他的团队能够同时破译多种抗原的杀伤效果。

“该技术可以使用多种治疗组合分析对细胞的大约100种不同的修饰。我们可以用非常少的细胞以无标签的方式完成所有这些工作。与我们的研究特别相关的是之后收集和分析上清液的能力。我们希望了解我们的VST如何调解下游免疫事件，这使我们能够做到这一点。”

展望未来，Connolly博士希望将VST技术（激活适应性抗病毒反应）与其他能够刺激机体先天免疫反应的合理组合结合起来。

这项计划已经在Tessa快速发展的管线中，正在进行的第1阶段试验，评估装甲HPVST与另一种抗PD-1抗体的安全性和最佳剂量选择。

Tessa还在临床前开发了一种首次将细胞治疗、溶瘤病毒和检查点抑制剂整合到一种治疗方法上的联合方法——人类表皮生长因子受体2(HER2)-carVSTs+溶瘤病毒和helper依赖的腺病毒(以HER2阳性实体肿瘤为靶点)。泰莎目前正与贝勒医学院(BaylorCollegeofMedicine)合作开展一期临床试验。

“肿瘤免疫疗法领域将在未来几年看到联合细胞疗法的真正进展。Tessa非常高兴能够追求这一新领域，努力寻找能够更有效治疗患者的先进下一代治疗方法，”Connolly博士表示。(生物谷Bioon.com）

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