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GABAB受体辅助亚结构单元KCTD对受体调控的结构和机制研究获进展

来源:上海药物研究所 2019-04-15 10:44

 

4月10日,《美国国家科学院院刊》(PNAS)以Structural basis for auxiliary subunit KCTD16 regulation of the GABAB receptor 为题,在线报道了中国科学院上海药物研究所、美国哥伦比亚大学和美国西奈山医学院合作的最新研究成果。该研究为治疗GABAB受体相关的神经性疾病提供了一个全新的调控位点。

GABAB受体是促代谢型受体,在突触前和突触后均有分布。突触前GABAB受体激活后,可通过相偶联的G蛋白增加钾离子外流,减少钙离子内流而使神经递质释放减少;突触后GABAB受体激活后,则可通过G蛋白抑制腺苷酸环化酶,激活钾通道,增加钾离子外流。在突触后,无论是氯离子内流增加(通过激活GABAA和GABAC受体)还是钾离子外流增加(通过激活GABAB受体),都能引起突触后膜超极化而产生抑制性突触后电位。GABAB受体是抑制性神经传递系统的重要组成部分,与很多神经和精神性疾病相关,包括痉挛、癫痫、抑郁、焦虑和成瘾性等。

KCTD家族蛋白是GABAB受体的辅助亚结构单元,结合在GABAB2细胞内的C端,调控GABAB受体信号,每一种KCTD都会加速GABAB受体依赖性地GIRK激活,但有些KCTD会促进GABAB受体的脱敏。因此,KCTD与GABAB受体的分子相互作用,对大脑抑制性环路的功能调控非常重要。此项研究解析了KCTD16多聚体的结构和KCTD16与GABAB2 C端肽段形成复合物的结构,提出了KCTD与GABAB受体结合的模式,并用生物化学和电生理的方法验证KCTD必须以一个开放的五聚体形式与GABAB结合。

研究论文的通讯作者为上海药物所研究员耿勇、美国哥伦比亚大学教授Qing.R Fan和美国西奈山医学院教授Paul A. Slesinger。(生物谷Bioon.com)

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