Nat Commun：新研究揭示病原菌的信号传导机制
来源：本站原创 2019-04-03 13:40
2019年4月2日 讯 /生物谷BIOON/ --布氏锥虫（Trypanosoma brucei） - 一种在非洲热带地区引起昏睡病的昆虫传播的真核寄生虫 - 是一组被称为kinetoplastids的单细胞生物的最着名的代表。属于该群体的物种对人和其他哺乳动物中的许多潜在致命感染负责，这些感染难以有效治疗。其中包括锥虫T. cruzi ，一种在南美洲大部分地区特有的病原体。最近一项研究揭示，在T
2019年4月2日 讯 /生物谷BIOON/ --布氏锥虫（Trypanosoma brucei） - 一种在非洲热带地区引起昏睡病的昆虫传播的真核寄生虫 - 是一组被称为kinetoplastids的单细胞生物的最着名的代表。属于该群体的物种对人和其他哺乳动物中的许多潜在致命感染负责，这些感染难以有效治疗。其中包括锥虫T. cruzi ，一种在南美洲大部分地区特有的病原体。最近一项研究揭示，在T.brucei中存在一种必需的细胞内信号传导途径。这一发现为针对寄生虫引起的感染的特异性疗法开发提供了希望。调查结果发表在《Nature Communications》杂志上。
（图片来源： Sabine Bachmaier）
蛋白激酶A（PKA）是一种在植物以外的几乎所有有核（真核）生物中发现的酶，它在细胞对外部信号的反应中起着至关重要的作用。在几乎所有的真核生物中，PKA的酶活性依赖于分子cAMP的结合，cAMP与蛋白质的调节亚基结合。 PKA对于Kinetoplastida的存活也是必不可少的，因为它已被证明可以靶向细胞分裂，细胞运动和发育。然而，所有努力证明cAMP和PKA活动之间的联系都失败了。 “多年来我们已经知道，布氏锥虫中发现的PKA不能被cAMP激活，但已发表的文献中有一些相互矛盾的报道，”作者解释说。
在该研究中，研究人员开发了一项测试，使他们能够检测活体锥虫细胞中的PKA活性。与他们早期的试管实验一样，他们发现当通过化学或遗传手段改变细胞内cAMP水平时，PKA活性没有变化。 “根据我们的实验数据，我们与一家为一家小公司工作的化学家合作，测试了一系列化学化合物，我们已经确定这些化合物可能是激酶的替代调节剂，”作者说。该搜索鉴定了许多能够激活典型体型PKA的候选分子。 “然后我们从这一组中选择了最有效的候选者，并通过适当改变其化学结构来优化其性能，”Boshart说。通过这种方式，我们获得了一种化合物，它可以作为酶的特异性和高效活化剂。“
借助于3-D结构分析，他们继续表明，活化剂与调节亚基中的锥虫酶结合，cAMP与其他真核生物的PKAs结合。然而，结合口袋的详细结构在两种蛋白质之间不同。这些差异只涉及两到三个氨基酸取代，但这些变化足以确保cAMP不再适合 ，而合成的替代品可以整齐地填充空腔。
利用这些替代活化剂，可用于探测PKA在Kinetoplastida中的功能并鉴定酶的靶蛋白。此外，从治疗的观点来看，结果非常令人感兴趣。通过适当的修饰，寄生虫特异性激活剂可能转化为锥虫PKA的抑制剂，而不影响哺乳动物宿主酶的功能。（生物谷Bioon.com）
原始出处：Sabine Bachmaie et al. Nucleoside analogue activators of cyclic AMP-independent protein kinase A of Trypanosoma. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-09338-z
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