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2019年3月24日世界防治结核病日,盘点结核病最新研究进展

来源:本站原创 2019-03-23 08:59

2019年3月23日讯/生物谷BIOON/---今年3月24日是第24个世界防治结核病日(World Tuberculosis Day),今年的结核病日的宣传主题是“时不我待,行动起来,终结结核”。世界上三分之一的人口被认为感染上结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB),即导致肺结核(TB)的细菌,但是只有一小部分人会患上有症状的疾病。即便他们当中只有10%的人患上活动性肺结核,那仍然占世界人口的3%,即2.4亿人。2016年,世卫组织报告全球1040万人患结核病,2015年有180万因结核病死亡,如今结核病已经成为世界上最大的传染病杀手。

印度、印度尼西亚、中国、尼日利亚、巴基斯坦和南非这六个国家中出现的新结核病例占总数的60%。而且,很多结核病菌株对治疗结核病的抗生素已经产生了抗性,在2015年,新出现了48万例耐多药结核病(Multidrug-Resistant TB)患者,另有10万名患者患有抗利福平结核病(Rifampicin-Resistance TB)。这两类共58万对抗生素产生抗性的患者中,45%来自印度、中国和俄罗斯三国。

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官,但主要侵犯肺脏,称为肺结核病。结核病是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。潜伏期4~8周。其中80%发生在肺部,其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼)也可继发感染。人与人之间呼吸道传播是本病传染的主要方式。传染源是接触排菌的肺结核患者。随着环境污染和艾滋病的传播,结核病发病率越发强烈。除少数发病急促外,临床上多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。

不过,在全世界人民的努力下,肺结核早已不再是让人谈之色变的疾病。毕竟现在的治愈率高达98%,大部分人都不会因之丧命。由于肺结核有传染性,因此他们唯一要付出的代价是:限制自由的大半年休假!大多数结核病患者如果能够及时地接受诊断和治疗,他们就可能存活下来。不幸的是,在世界上的很多区域,这是不可能实现的。

为此,小编针对近年来,肺结核领域最新研究进展做一番梳理,以飨读者。

1.EMBO Rep:免疫治疗可以有效治疗肺结核
doi:10.15252/embr.201846613


肺结核(TB)每年造成全球170万人死亡,部分原因是由于其对许多抗生素的耐药性。但是美国圣母大学(University of Notre Dame,又称诺特丹大学)的一项新研究表明感染的细胞释放的新物质可以与抗生素一起协同增强机体免疫系统,从而帮助对抗疾病。这项研究发表在《EMBO Reports》上,由生物科学系George B. Craig Jr教授Jeffrey Schorey和助理教授Yong Cheng领导完成,揭示了包含结核杆菌RNA的细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)转运到其他细胞的过程及影响,这会引发免疫系统对结核杆菌发动攻击。
图片来源:EMBO Reports

该研究的初步数据表明抗生素与基于这些EVs的免疫疗法联合使用效果更好。这些来自小鼠模型的数据表示联合疗法比单独的疗法杀死的感染细胞更多。研究人员下一步的计划是尝试利用这种方法治疗其他疾病,目标是确定联合EVs(作为一种免疫疗法)与抗生素治疗耐药性TB的疗效。全世界每年超过1000万人患TB,而未来更是有超过20亿人被这种细菌感染,结果就是免疫系统功能低下的人最终患上这种疾病。

2.Tuberculosis:来自真菌的特殊肽类有望治疗结核病
doi:10.1016/j.tube.2018.10.008


近日,一项刊登在国际杂志Tuberculosis上的研究报告中,来自隆德大学的科学家们通过研究发现,一种分离自腐生子囊菌(Pseudoplectania nigrella)的特殊肽类有望作为新型抗生素来抑制结核分枝杆菌的生长。

抗菌肽(AMPs)的主要优势在于细菌很难对其产生耐药性,因为AMPs有比抗生素更多的机制来杀灭细菌,另外一个优点是,在治疗的过程中,AMPs能够减少机体炎症水平,从而就能有效抑制组织损伤的发生。研究者Gabriela Godaly说道,当我们在调查不同肽类的过程中发现了一种名为NZX的肽类,其对人类细胞没有毒性,而且能杀灭结核分枝杆菌(甚至在极低浓度下),在结核分枝杆菌感染期间,这种肽类能有效抑制患者肺部损伤。

本文研究结果主要基于细胞实验的数据,包括体外的人类细胞研究和小鼠动物模型研究等;尽管从小鼠研究到人类机体研究需要跨越一大步,但研究人员对病人未来的研究还是抱有很大希望的,因为目前来自动物实验的结果非常清楚。研究者表示,如果NZX能够发挥其作为抗生素的潜力,那么他们就需要优化NZX的特性,目前研究者正在研究NZX如何与当前抗生素(利福平等抗生素)联合应用来抵御结核分枝杆菌,从而改善结核病患者的治疗。

3.Mol Cell:新研究揭示结核杆菌“自杀”机制
doi:10.1016/j.molcel.2019.01.028


根据最近的一项研究,结核杆菌会被它们产生的毒素杀死,除非该毒素被解毒蛋白中和。相关研究结果发表于最近的《Molecular Cell》杂志上。目前该团队现在正在寻求将这种“自杀”机制用于治疗目的。
图片来源:www.pixabay.com

研究人员在结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的细菌中发现了一种叫做MbcT的“自杀毒素”。如果没有被其抗毒素蛋白MbcA阻止,MbcT毒素将通过破坏其NAD储存来杀死结核分枝杆菌。

由IPBS的CNRS研究员Olivier Neyrolles领导的研究小组已经证明了这种毒素的治疗潜力。他们用缺乏这种毒素/抗毒素系统的结核分枝杆菌菌株感染人和小鼠细胞 - 但是他们可以人为地触发MbcT毒素的产生。毒素激活大大减少了感染细胞的细菌数量并提高了小鼠的存活率。

4.Science:一种新型分子或有望治疗肺结核
doi:10.1126/science.aau8959


近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自美国和法国的科学家们通过联合研究发现了一种能有效抵御肺结核的新型分子,文章中,研究人员在小鼠模型和体外研究中阐明了这种分子的作用机制。

研究人员发现了一种名为8919的特殊分子或许就能有效发挥作用,该分子能抑制结核分枝杆菌中名为磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶(phosphopantetheinyl transferase,PptT)的酶类,该酶类在人类机体中并不存在,更有意思的是,研究者还发现,酶类PptT对于结核分枝杆菌结构和毒力脂质的生物合成非常关键。

研究者发现,在培养皿中将8919分子引入结核分枝杆菌中就能有效抑制细菌的生长,同时该分子还能有效杀灭感染结核分枝杆菌的小鼠模型机体中的细菌;在8919被考虑作为临床试验的候选药物分子之前,研究人员还需要克服一个障碍,即该分子的半衰期较短,其会导致快速的微粒体代谢过程,这就意味着该分子没有足够的时间在体内帮助完全消灭结核分枝杆菌,后期研究人员希望进行更为深入的研究来修饰该分子使其能真正有效地发挥作用。

5.J Exp Med:结核杆菌体内感染新机制
doi:10.1084/jem.20180508


在发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上的一项新研究中,圣母大学的科学家们发现,病原体结核分枝杆菌(MTB)将RNA释放到受感染的细胞中。该RNA刺激称为干扰素β的化合物的产生,该化合物似乎支持病原体的生长。

作为研究的一部分,研究人员发现,缺乏响应外源RNA所需的关键蛋白的小鼠因此能够更好地控制MTB感染。研究人员对这一发现感到惊讶,因为干扰素β对控制多种病毒感染至关重要。

“这些结果表明,我们对分枝杆菌RNA的免疫反应对病原体有益,对宿主也有害。这与病毒感染完全相反,”Jeff Schorey说,他是Notre生物科学系的George B. Craig Jr.教授Dame和该研究的合着者。 “这项研究让我们更好地了解了分枝杆菌如何引起疾病,以及它是什么使它成为人类历史上最成功的病原体。”

6.Cell:揭示衣霉素产生毒性机制,并开发出一类有前景的抗结核菌药物
doi:10.1016/j.cell.2018.10.037


衣霉素(Tunicamycin)是几种细菌类型产生的一种抗生素,但是它并不适用于人类中,这是因为它对动物细胞也是有毒性的。在一项新的研究中,来自英国牛津大学等研究机构的研究人员研究了衣霉素毒性形成机制,发现它作用于基因DPAGT1,这个基因负责产生一种参与糖蛋白生物合成的酶。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Structures of DPAGT1 Explain Glycosylation Disease Mechanisms and Advance TB Antibiotic Design”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.037。

通过研究衣霉素与这种蛋白之间的相互作用,这些研究人员能够理解它如何作用于细胞上。他们也改变衣霉素的结构,从而构建出它的新的类似物,其中的几种类似物有效地治疗小鼠中的结核病。

7.Science:我国科学家新力作!从结构上揭示分枝杆菌能量代谢机制
doi:10.1126/science.aat8923


在一项新的研究中,中国科学院生物物理研究所的饶子和(Zihe Rao)院士、Quan Wang研究员、孙飞(Fei Sun)研究员及其同事们分离出耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)的呼吸链超级复合物(respiratory supercomplex),并且利用低温电镜(cryo-EM)技术在3.5 Å的分辨率下可视化观察它的三维结构。这种细菌与结核分枝杆菌存在着密切的亲缘关系,而且是一种用于研究许多细菌物种的流行模型。这种详细的结构揭示出电子如何在一种迄今为止观察不到的过程中在细胞内传递。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Science期刊上,论文标题为“An electron transfer path connects subunits of a mycobacterial respiratory supercomplex”。

在原核生物的呼吸链中,情况更为复杂。由于这种复杂性,尚未在原核生物的细胞中确定完整的电子传递途径。因此,有必要了解参与细菌电子传递的一种呼吸链超级复合物的完整结构。在这项新的研究中,这些研究人员从耻垢分枝杆菌中提取出并纯化了这种呼吸链超级复合物,并利用低温电镜技术在3.5 Å的分辨率下可视化观察它的结构。这种结构为揭示这种呼吸链超级复合物中的电子直接传递机制提供了重要的见解。这种呼吸链超级复合物的尺寸在200×70×120 Å的范围内,以一种对称的线性结构存在着,这完全不同于之前报道的呼吸链超级复合物。从组成上来说,线性的CIV1-CIII2-CIV1二聚体如此排列着以至于单个复合物CIV1位于中央的复合物CIII2二聚体的两侧。这种信息揭示了在电子传递过程中酶之间存在着直接的关联性,这代表着一种新的呼吸链催化模式。这种详细的结构发现有潜力协助开展抵抗分枝杆菌的药物发现工作。

8.Nat Microbiol:结核杆菌耐药性与致命性之间的内在联系
doi:10.1038/s41564-018-0245-0


患有药物敏感性结核病的患者有90%以上的人能够存活下来。然而,患有耐药性结核病(TB)的人只有大约三分之二的人能够幸免于难。华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现,结核菌在产生抵抗一线药物的突变的同时,也会使得宿主的免疫反应变弱。该研究结果于9月17日在《Nature Microbiology》上发表。

在该研究中,作者分析了感染结核分枝杆菌的小鼠的免疫反应,他们比较了对所有一线和二线抗生素耐药的菌株和对药物敏感的TB菌株。小鼠的免疫系统通过释放IL-1β来对抗敏感细菌,并提高免疫细胞的代谢能力。这两种效应对于对抗结核菌的免疫反应至关重要。但是当感染了耐药菌株时,小鼠的免疫细胞不会出现上述效应,相反地,他们释放了另外一种的免疫分子IFNb。

为了找出抗药性细菌引发不同免疫反应的原因,研究人员分析了几种耐药菌株的全基因组。他们发现遗传密码中一个碱基的突变使细菌能够产生抵抗利福平(一种重要的一线抗生素)的耐药性,并且使得免疫反应发生改变。

9.Lancet:多重耐药性结核病治疗新突破
doi:10.1016/S0140-6736(18)31644-1


根据麦吉尔大学研究所资深科学家Dick Menzies博士领导的一项新的国际合作研究,已发现几种新药比传统治疗多药耐药结核病(MDR-TB)更有效。这些研究结果促成了对全球结核病治疗指南的彻底改革,这项研究结果今天发表在英国医学杂志《Lancet》上。

Menzies博士也是MUHC的呼吸科医生,他和他的同事将来自25个国家的50项研究的超过12,000名耐多药结核病患者的数据结合起来。通过汇总如此大量的数据,研究人员能够确定新的结核药物如bedaquiline,利奈唑胺和后代氟喹诺酮类药物在疾病治疗中取得了优异的成果,与以下相比,证明了始终如一的更好的治愈率和更低的死亡率。目前使用的治疗。这些新药也有效治疗广泛耐药结核病(广泛耐药结核病)。此外,该研究表明,可能不再需要每日注射治疗耐多药结核病(除非在最严重的情况下)。

10.PLoS Pathog:科学家阐明结核病感染期间机体有害白细胞产生的分子机制
doi:10.1371/journal.ppat.1007223


近日,来自罗格斯大学医学院的研究人员通过研究阐明了结核病感染期间机体有害白细胞形成的分子机制,相关研究刊登于国际杂志PLoS Pathogens,该研究或为研究人员寻找开发新型疗法的靶点提供了新的思路和希望。
图片来源:Riccardo Arrigucci, Public Health Research Institute, New Jersey Medical School, Rutgers, The State University of New Jersey, Newark, NJ, USA。

泡沫细胞(foam cells)是一类俗称为巨噬细胞的白细胞,其能够积累脂类,这些细胞常常会诱发一些不适合的免疫反应,比如慢性炎症或多种疾病中的组织损伤等,科学家们经常在动脉粥样硬化或动脉硬化的背景下对泡沫细胞的形成进行研究,在动脉粥样硬化期间,巨噬细胞会通过积累胆固醇来形成泡沫细胞,但研究人员并不清楚在结核病慢性感染期间这些细胞是如何形成的。

这项研究中,研究人员就通过研究对兔子、非人类灵长类动物和结核病患者进行研究发现,泡沫细胞能通过积累甘油三酯(而不是动脉粥样硬化中的胆固醇)来形成,此外,结核病患者机体巨噬细胞中甘油三酯的积累常常是通过与动脉粥样硬化患者机体巨噬细胞中胆固醇积累不同的一种信号通路来介导的,相关研究结果就表明,泡沫细胞能根据不同疾病,储存不同类型的脂质,同时通过不同的机制来形成。

11.NEJM:如何治疗慢性结核杆菌感染?
doi:10.1056/NEJMoa1714283


根据最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章,对于感染慢性结核杆菌的老年人以及儿童群体来说,更短期的治疗或许更加有效以及安全。这项研究是由Dick Menzies博士领导完成的。作者招募了850名患有慢性TB感染的儿童以及6800名成年人患者。慢性感染不会导致症状的发生,但如果不接受治疗则会出现严重的后果。

作者给患者提供了两种不同的疗法:为期9个月的INH治疗以及为期4个月的rifampin治疗。通过比较, 作者发现短期的rifampin治疗治愈率达到了85%,而另外一种更长期的疗法治愈率仅有75%。除了时间更短之外,接受rifapmin治疗的儿童患者出现急性TB感染的几率更低。(生物谷 Bioon.com)

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