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PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白M7824分析 默克能否靠它翻身?

来源:新浪医药新闻 2019-03-19 10:01

 

Keytruda、Opdivo等PD-(L)1抗体已成为肿瘤免疫疗法的典型代表,2018年PD-(L)1市场规模超过160亿美元,PD-(L)1抗体也成为近年最为火热的开发项目。截至目前,Keytruda、Opdivo等6款PD-(L)1单抗先后上市,2018年国产PD-(L)1单抗拓益(特瑞普利单抗)和达伯舒(信迪利单抗)也在中国获批。

Bavencio(avelumab)是默克和辉瑞联合开发的抗PD-L1,IgG1-lambda单克隆抗体,已有两个适应症获批上市。默克2018年财报显示,Bavencio年销售收入达6900万欧元。虽然Bavencio肾细胞癌一线疗法已经递交上市申请,但该抗体在肺癌、卵巢癌适应症拓展中接连受挫,多个重磅3期临床失败或终止,后续市场增长乏力。

默克近年又推出新一代PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白bintrafusp alfa(M7824,MSB0011359C),葛兰素史克携37亿欧元(首付款+里程碑金)与默克达成联盟,强势入局。该产品开发进展被广泛关注,被称为“Bavencio升级版”。本文主要为大家介绍bintrafusp alfa分子结构,总结bintrafusp alfa正在进行的重要临床试验以及已公布的临床数据等。

PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白bintrafusp alfa

bintrafusp alfa结构

Bintrafusp alfa是一个双功能融合蛋白,PD-L1 单克隆抗体avelumab的C端融合TGFβ type II receptor(TGFR-2)胞外区,avelumab和TGFR-2通过一个柔性linker连接。TGFβ(transforming growth factor β)有3个亚型,生理状态下,TGF-β维持自身正常免疫耐受,但肿瘤微环境中其高表达能够加速肿瘤进展和免疫逃逸。

Bintrafusp alfa可同时阻断PD1-PDL1和TGFR2-TGFβ信号通路,解除免疫抑制,双双恢复机体免疫杀伤能力,理论上讲,该双功能融合蛋白具有优于传统PD1/PDL1单抗的临床收益。

bintrafusp alfa序列信息

重链序列:

Avelumab重链可变区:

Linker:(G4S)4

TGFR-2:

轻链序列:

与Avelumab轻链序列一致,详见下文。

序列信息参考International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances

bintrafusp alfa临床结果&临床试验总结

Bintrafusp alfa临床试验进展一直备受关注,笔者查询到bintrafusp alfa共计登记6项临床试验,其中两项为1期临床,其他为2期临床,详细见下表:

bintrafusp alfa相关临床试验信息:

Bintrafusp alfa临床试验布局能够看出:

1. 两项1期临床中,入组实体瘤患者,胃癌、肺癌、食管癌等初步临床结果已在EMSO公布,进展积极,将在下文中总结;

2. 多项2期临床中,bintrafusp alfa集中在NSCLC和胆道癌;

3. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab,在4期NSCLC一线治疗的头对头,该临床已启动招募,临床进展非常值得关注;

4. bintrafusp alfa vs Durvalumab,在3期NSCLC头对头,该临床试验尚未招募,临床进展同样非常值得关注。

bintrafusp alfa两项1期临床数据

NCT02517398

A Phase I, Open-label, Multiple-ascending Dose Trial to Investigate the Safety, Tolerability,Pharmacokinetics, Biological and Clinical Activity of MSB0011359C in Subjects With Metastatic or Locally Advanced Solid Tumors and Expansion to Selected Indications.

NCT02699515

A Phase I, Open-label, Multiple-ascending Dose Trial to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Biological and Clinical Activity of MSB0011359C (M7824) in Subjects With Metastatic or Locally Advanced Solid Tumors With Expansion to Selected Indications in Asia.

如上文所述,NCT03631706和NCT03840902的临床进展非常值得关注。就目前数据看,bintrafusp alfa具有潜在的更为优异的PFS临床收益(见下图)。Bintrafusp alfa的临床试验布局上也能看出,胆道癌,3期/4期NSCLC是其重要的3项临床试验,若进展顺利,bintrafusp alfa上市指日可待。

葛兰素史克联合默克共同开发

2019年2月5日,葛兰素史克和默克联合宣布双方达成bintrafusp alfa全球合作开发协议,共同推进bintrafusp alfa在难治性肿瘤中的开发。

葛兰素史克携37亿欧元入局,产品上市后,默克负责在美国的销售,葛兰素史克负责全球(除美国)的销售,共负盈亏,五五分成。(生物谷Bioon.com)

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