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2019年3月18日全国爱肝日,梳理肝脏领域最新研究进展

来源:本站原创 2019-03-18 20:07

2019年3月18日讯/生物谷BIOON/---全国爱肝日(national protect liver day,NPLD),是在我国乙肝、丙肝、酒精肝等肝炎肝病发病率逐年上升,人民健康面临严重威胁情景下,为集中各种社会力量,发动群众,广泛开展预防肝炎肝病科普知识宣传,保障人民身体健康而设立的。全国爱肝日时间定在每年的3月18日。自2001年起,全国各地有关机构、医院、学校每年在这一天采取多种形式,开展爱肝科普公益宣传活动。今年的3月18日是我国的第18个爱肝日,本届爱肝日的主题为“爱肝护肝,珍惜生命”。 据美国癌症协会数据显示,全球每年有超过70万名新诊断的肝癌患者,而且每年有60万名患者会死亡,这就使得肝癌成为全球癌症患者死亡的主要原因之一,研究者估计,2019年仅美国就有大约4.2万名新诊断肝癌患者,而且会有3.1万名肝癌患者死亡。基于此,针对肝脏领域最新取得的进展,小编进行一番盘点,以飨读者。

1.Nature:我国科学家发现早期肝细胞癌的新治疗靶标
doi:10.1038/s41586-019-0987-8


肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)是全球癌症死亡的第三大原因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是产生肝细胞癌的主要风险因素之一,特别是在东亚。虽然手术治疗可能在肝细胞癌的早期阶段有效,但是这种癌症的五年总生存率仅为50%~70%。

在一项新的研究中,中国军事科学院军事医学研究院生命组学研究所(Beijing Institute of Lifeomics)的贺福初(Fuchu He)院士课题组、钱小红(Xiaohong Qian)研究员课题组和复旦大学附属中山医院樊嘉(Jia Fan)院士课题组通过进行蛋白质组学分析和磷酸蛋白质组学分析,描述了110对与HBV感染相关的临床早期肝细胞癌的肿瘤组织和非肿瘤组织。由此获得的定量蛋白质组数据突出了早期肝细胞癌的异质性。

这些研究人员利用这种异质性将这些早期肝细胞癌分为三种不同的亚型:S-I、S-II和S-III,每种亚型具有不同的临床结果。S-III的特征是胆固醇稳态受到破坏,这种亚型与一线手术治疗后最低的总生存率和最大的预后不良风险有关。通过基因敲落(gene knockdown)抑制胆固醇O-酰基转移酶1(sterol O-acyltransferase 1, SOAT1)--- SOAT1的高表达是S-III亚型特有的一个特征---改变了细胞胆固醇的分布,有效抑制了肝细胞癌的增殖和迁移。

最后,基于患者来源的肝细胞癌肿瘤异种移植小鼠模型,这些研究人员发现利用一种称为阿伐麦布(avasimibe)的SOAS1抑制进行治疗显著减少了具有高水平SOAT1表达的肿瘤的大小。这项研究中提出的早期肝细胞癌的蛋白质组学分型对这种癌症的肿瘤生物学特征提供了新的见解,并提出了靶向它的个性化治疗的机会。

2.Nature:鉴定出用于预测肝脏中有毒脂肪累积的血液生物标志物
doi:10.1038/s41586-019-0984-y


脂肪肝是由遗传因素和环境因素共同作用的结果,这些因素影响这种疾病的发病年龄和严重程度。专家们如今将这种疾病描述为一种隐性的流行病,它增加肝脏移植率、导致一系列疾病并最终导致死亡。

脂肪肝通常在早期没有症状,目前的技术大多在预防重大疾病为时已晚时才可进行诊断。但是,如今,在一项新的研究中,来自澳大利亚莫纳什大学、悉尼大学、贝克心脏与糖尿病研究所和美国加州大学旧金山分校的研究人员首次发现血液中的生物标志物能够预测肝脏中有毒脂肪的累积,这是早期脂肪肝的一个标志。这些预测可基于血液中的脂质谱做出。相关研究结果于2019年2月27日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“An integrative systems genetic analysis of mammalian lipid metabolism”。

这项新的研究联合使用了人类样品和临床前模型来鉴定这些生物标志物。这些研究人员还发现了与在脂肪肝产生中起着重要作用的分子之间的关联性,这些分子代表了潜在的新药靶点。

3.Nature:新研究揭示为何癌症最常扩散到肝脏
doi:10.1038/s41586-019-1004-y


如今,在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学、肯塔基大学、梅奥诊所和乔治亚大学的研究人员发现肝实质细胞(hepatocyte,也译作肝细胞)---肝脏的主要功能细胞---处于一种连锁反应的中心,这种连锁反应使得肝脏对癌细胞特别敏感。这些肝细胞通过激活一种称为STAT3的蛋白来对炎症作出反应,这种蛋白接着增加其他的称为SAA的蛋白产生,SAA蛋白接着重塑肝脏和创建癌细胞“接种”所需的“土壤”。这些研究人员证实通过利用阻断IL-6---驱动这种连锁反应的炎症信号---的抗体阻断这一过程可限制癌症扩散到肝脏中的潜力。相关研究结果于2019年3月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver”。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1004-y。

在这项新的研究中,Beatty及其团队首先使用了PDAC小鼠模型。他们发现在PDAC小鼠中,几乎所有的肝细胞都表现出STAT3活化,相比之下,在没有肿瘤的小鼠中,仅不到2%的肝细胞表现出STAT3活化。接着,他们发现这种相同的生物学特征能够在胰腺癌患者以及结肠癌患者和肺癌患者中观察到。通过遗传手段仅剔除肝细胞中的STAT3可有效地阻止小鼠中肝脏对癌症接种的易感性增加。他们进一步发现IL-6控制这些细胞中的STAT3信号,并指导肝细胞产生SAA,所产生的SAA可作为一种警报,吸引炎性细胞并引发纤维化反应,共同构建癌症接种所需的“土壤”。

这项研究还发现无论是否存在肿瘤,IL-6都会促进肝脏发生变化,这提示着任何与IL-6水平升高相关的疾病---比如肥胖或心血管疾病等---都可能影响肝脏对癌症的感受性。这些研究人员表示,这提供了证据表明靶向肝细胞的疗法可能能够阻止癌症扩散到肝脏,而这种扩散是癌症死亡的主要原因。

4.JAMA Oncol:中国科学家新发现!多吃全谷物食物或能降低肝细胞癌风险
doi:10.1001/jamaoncol.2018.7159


日前,一项发表在国际杂志JAMA Oncology上的研究报告中,来自中国安徽医科大学等机构的科学家们通过对美国成年人群进行研究发现,多摄入全麦类食物或能有效降低人群患肝细胞癌(HCC)的风险。

研究者Wanshui Yang博士表示,我们对来自美国护士健康研究(The Nurses’Health Study)和卫生专业人员随访研究(The Health Professionals Follow-Up Study)这两个研究项目中的125,455名参与者进行研究,评估了人群全谷物和膳食纤维(谷类、水果和蔬菜)的摄入水平与其患肝细胞癌风险之间的关联。

在平均24.2年的随访过程中研究人员发现了141名肝细胞癌患者,研究结果表明,高水平的全谷物食物摄入与较低风险的肝细胞癌之间存在明显关联(摄入最高水平vs最低水平:危害比,0.63;95%的置信区间,0.41-0.96;P=0.04);人群患肝细胞癌的风险与总麸摄入量之间存在一种相似但不显著的关联性(危害比,0.7;95%的置信区间,0.46-1.07;P=0.11),但与全谷物的胚芽亚成分并不存在关联;研究者还发现,增加谷类纤维的摄入并不会显著降低人群患肝细胞癌的风险(危害比,0.68;95%的置信区间,0.45-1.03;P=0.07),而且摄入水果或蔬菜纤维似乎也并不会降低肝细胞癌的风险。

5.Hepatology:一种新型的组合性免疫疗法有望阻断肝癌的进展
doi:10.1002/hep.30528


近日,一项刊登在国际杂志Hepatology上的研究报告中,来自加利福尼亚大学Moores癌症研究中心的科学家们通过研究发现,将一种合成性的dsRNA聚胞苷酸(dsRNA-polylC)和程序性死亡配体1抗体(PD-L1抗体)相结合或有望有效阻断小鼠模型肝细胞癌的进展,并能促进部分小鼠模型机体中的肿瘤完全缓解以及保持无肿瘤存活状态。

图片来源:hindawi.com

这项研究中,研究者证实了此前在不同肝癌动物模型中的实验结果,他们发现,通过重编程巨噬细胞并激活自然杀伤细胞就能有效抑制肝脏肿瘤的开启,并能消除肿瘤开启细胞;此外研究者认为,通过增强先天性免疫力有望开发出一种肝癌预防性策略,这或将惠及很多肝癌高风险的慢性肝病患者。在分析为何polylC(聚胞苷酸)并不能产生肝癌的治疗效应上,研究者注意到,注射polylC能够潜在诱发肝脏中PD-L1的表达,随后研究人员将polylC与PD-L1抗体联合来检测这种组合性免疫疗法的作用效果。

当polylC与PD-L1抗体结合后,肝脏中活性CD8 T细胞的水平会明显增加,其会抑制肝脏中的肿瘤的进展,研究人员重点对原发性肝癌进行了研究,他们已经分析了这种组合性免疫疗法对转移性肝癌和晚期恶性疾病的影响,目前他们正在寻找最优的疗法剂量,同时还在考虑是否能通过加入额外的制剂来改善疗法的效率。他们发现,合成性的dsRNA-polylC与PD-L1抗体相结合的组合性免疫疗法或能有效阻断肝癌进展。

6.Blood:为何人类机体的肝脏无法再生?
doi:10.1182/blood-2018-08-869057


脏是机体中唯一能够再生的器官,但有些经历肝脏切除术的患者最终却需要肝脏移植来治疗,因为其机体中肝脏再生的过程并不会发挥作用;近日,一项刊登在国际杂志Blood上的研究报告中,来自密歇根州立大学科学家们通过研究发现,名为纤维蛋白原的血凝蛋白或有望帮助解释为何部分患者机体肝脏无法进行正常的再生过程。

研究者James Luyendyk教授说道,我们发现,患者术后纤维蛋白原能够在剩余肝脏组织中快速积累,并告知血小板扮演首个响应者的角色,从而诱发最开始的再生阶段;但如果纤维蛋白原和血小板的功能受到抑制的话,患者肝脏再生的过程就会延迟。

血小板是一种帮助产生凝血阻断机体流血的血细胞,当其接收到来自纤维蛋白原的信息时,其就会开始行动并在患者剩余的肝脏中开始积累来帮助修复并再生肝脏,从而就能增加产生完整功能性肝脏及患者完全康复的机会。利用接受肝脏切除患者和类似小鼠模型机体中的样本进行研究,研究人员注意到,当纤维蛋白原水平较低时,肝脏中血小板的数量就会降低。这就表明,在小鼠和人类机体中,纤维蛋白原的沉着对于直接影响肝脏再生至关重要。

7.Cancer Prev Res:番茄中的番茄红素可减少脂肪肝、炎症和肝癌
doi:10.1158/1940-6207.CAPR-18-0188


在一项新的研究中,美国塔夫茨大学人类老年化营养研究中心副主任Xiang-Dong Wang及其团队研究了作为一种富含番茄红素的食物的番茄的癌症预防效果。在幼年时,小鼠感染了一种称为二乙基亚硝胺的肝脏致癌物,随后摄入不健康的高脂肪饮食,这种高脂肪饮食类似于西方饮食,含有或不含有含番茄红素的番茄粉。他们随后评估了番茄粉如何好地保护小鼠免受炎症和癌症。对人类来说,这相当于每天吃两到三个番茄或一份番茄酱意大利面。相关研究结果发表在2018年12月的Cancer Prevention Research期刊上,论文标题为“Dietary Tomato Powder Inhibits High-Fat Diet–Promoted Hepatocellular Carcinoma with Alteration of Gut Microbiota in Mice Lacking Carotenoid Cleavage Enzymes”。
鲜红的西红柿,图片来自flagstaffotos/wikipedia。

这些研究人员首次证实富含番茄红素的番茄粉能够有效地降低这些小鼠摄入的高脂肪饮食促进的脂肪肝、炎症和肝癌产生。给小鼠喂食番茄粉增加了有益菌群的丰富度和多样性,并阻止了一些与炎症有关的细菌的过度生长。

有趣的是,他们观察到番茄粉要比同样剂量的纯化番茄红素补充剂更有效地预防肝癌产生。这可能是由于天然番茄中其他营养成分的潜在有益作用,如维生素E、维生素C、叶酸、矿物质、酚类化合物和膳食纤维。

8.Angew Chem Int Ed:科学家开发出新型基于铂的纳米颗粒 有望高效杀灭肝癌细胞
doi:10.1002/anie.201813149


近日,一项刊登在国际杂志Angewandte Chemie International Edition上的研究报告中,来自苏黎世联邦理工学院的科学家们通过研究发现,相比当前药物而言,利用铂纳米颗粒(platinum nanoparticles)有望高效杀死肝癌细胞。

当铂(II)被氧化时其常常会携带细胞毒性,而通常其以常规基于铂的化疗形式存在,而非氧化状态的铂(0)则对细胞的毒性较小;研究人员通过研究找到乐一种新方法将铂(0)引入到靶向细胞中随后其就会被转化成为铂(II),为了实现该目的,研究人员使用了非氧化的铂纳米颗粒,其首先必须用肽类来稳定;研究者对包含数千种肽类的文库进行筛选鉴别出了一种特殊肽类,其能使铂纳米颗粒维持稳定状态数年时间。

对癌细胞培养物进行检测,结果表明,铂(0)纳米颗粒能够渗入细胞中,一旦进入肝癌细胞的特殊环境后其就会被氧化成为铂(II)纳米颗粒并产生细胞毒性效应。随后研究人员对10种不同的人类细胞进行研究后发现,这种肽包裹的纳米颗粒能够高度选择性地杀灭肝癌细胞,其与药物索拉非尼具有相同的毒性效应,索拉非尼是当前用来治疗原发性肝脏肿瘤的最常用药物,相比索拉非尼而言,新型纳米颗粒的选择性更强,而且比化疗药物顺铂更加有效。

研究者指出,相比常规药物而言,这种纳米颗粒的副作用更小,随后研究者利用特殊质谱法测定了细胞及其细胞核中铂的含量,他们发现,相比结直肠癌细胞而言,肝癌细胞中铂的含量明显升高,因此研究者认为,肝癌细胞中铂纳米颗粒氧化后所产生的铂(II)离子能够进入到癌细胞的细胞核中并释放细胞毒性效应。

9.Cell Metabol:抗排斥药物雷帕霉素或能有效治疗某些肝癌
doi:10.1016/j.cmet.2019.01.002


近日,一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中,来自匹兹堡大学的科学家们通过对动物模型和患者组织进行研究鉴别出了肝脏中的一条新型的分子通路,研究者指出,一种常用的抗排斥药物或能被重新定向来治疗特定类型的肝癌

大约25%-30%的肝癌都携带β-连环蛋白基因突变,但研究人员并不是非常清楚这些突变如何以及为何会促进癌变细胞生长,因此当研究人员在β-连环蛋白基因突变的肝癌中发现高水平的活性mTOR时,他们就想知道是否这两种蛋白在功能上具有关联性。为了追踪mTOR激活的来源,研究者们开发了一种肝癌小鼠模型,使得小鼠机体中β-连环蛋白基因及名为Met的基因发生突变,随后研究者发现这些小鼠患肝癌的模式与人类非常相似。

图片来源:Cell Reports/University of Pittsburgh

当mTOR激活水平增加时,研究者通过对这些小鼠追踪后发现,β-连环蛋白能通过一种名为谷氨酰胺合成酶(GS)的中间酶类来激活mTOR,这些分子通路与能量摄入有关,作为快速生长的癌细胞,其往往能表现出更高活性的谷氨酰胺合成酶和mTOR。研究者Monga说道,这些肿瘤或许具有mTOR成瘾性,激活mTOR就能刺激细胞中蛋白质制造工厂的进程,从而给予癌细胞足够的能量分裂和生长。

当给遗传修饰的小鼠喂食雷帕霉素时,小鼠机体肿瘤的尺寸会下降,而当加入了另外一种抑制Met的药物时,肿瘤几乎被完全杀灭了,这就说明,mTOR在促进肿瘤生长上扮演着关键角色。研究者表示,此前在对肝癌患者的临床试验中并未发现雷帕霉素的明显有益效应,但本文研究结果表明,如果限定于携带β-连环蛋白突变和mTOR成瘾性肿瘤的患者,那么这种疗法或许会非常有效。

10.Gastroenterology:新研究有助开发出最佳的肝癌免疫治疗策略
doi:10.1053/j.gastro.2018.08.030


当癌症发生时,身体激活T细胞旨在清除癌细胞。肿瘤形成一种抑制T细胞功能的环境。在这种环境中,肿瘤浸润T细胞将PD-1蛋白运送至它的细胞表面上。它在活性上发生下降,随后遭受功能衰竭。在一项新的研究中,来自韩国科学技术院(KAIST)和蔚山大学的研究人员报道了肝细胞癌(HCC)中的T细胞功能衰竭的异质性及其在潜在的临床意义。相关研究结果发表在2018年12月的Gastroenterology期刊上,论文标题为“Association Between Expression Level of PD1 by Tumor-Infiltrating CD8+ T Cells and Features of Hepatocellular Carcinoma”。论文通信作者为韩国科学技术院的Su-Hyung Park博士和韩国蔚山大学医学院的Shin Hwang博士。

这些研究人员揭示出在肝细胞癌中,异质性的T细胞功能衰竭状态是由CD8+ T细胞的PD-1表达水平差异决定的。他们发现相比于那些PD-1低表达的肿瘤浸润CD8+ T细胞(PD1-low CD8+ TIL),来自肝细胞癌患者的PD-1高表达的肿瘤浸润CD8+ T细胞(PD1-high CD8+ TIL)在功能上受损,并且表达其他的免疫检查点受体,比如TIM-3和/或LAG3。

再者,基于这些结果,这些研究人员根据PD1-high CD8+ TIL的存在与否确定了两个不同的肝细胞癌患者亚组。他们发现具有PD1-high CD8+ TIL的肝细胞癌患者与更具侵袭性的生物肿瘤特征和生物标志物相关,从而可预测这些患者对抗PD-1治疗作出的反应。此外,他们证实仅具有PD1-high CD8+ TIL的肝细胞癌患者具有表达多种免疫检查点受体的肿瘤浸润CD8+ T细胞,这些受体可通过联合使用多种免疫检查点阻断进一步加以重新激活。(生物谷 Bioon.com)

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