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直肠癌近期研究进展一览

来源:本站原创 2019-03-16 20:31

2019年3月16日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是结肠癌相关领域的研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


DOI: 10.1111/ajco.13133



近日,一项刊登在国际杂志Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology上题为 “Allium vegetables are associated with reduced risk of colorectal cancer: A hospital-based matched case-control study in China”的研究报告中,来自中国医科大学附属第一医院的研究人员通过对中国的男性和女性进行研究发现,摄入葱蒜类蔬菜或会降低结直肠癌的发病风险,葱蒜类蔬菜包括大蒜、大葱和洋葱等。

文章中,研究者将833名结直肠癌患者与833名健康对照个体按照年龄、性别、居住地进行配对,随后通过面对面的方式,利用有效的食物频率调查问卷来收集参与者的人口及饮食相关资料信息。

研究者表示,相比摄入低水平葱蒜类蔬菜的参与者而言,摄入高水平葱蒜类蔬菜的成年人患结直肠癌的可能性会降低79%。值得注意的是,在这项研究中研究人员还发现了一种趋势,即葱蒜类蔬菜的摄入水平越高,其给个体带来的保护作用越好。

总体而言,目前的研究结果表明,人们或许可以通过采取生活干预的方式来有效预防结直肠癌的发生,后期研究人员还将进一步深入研究,探索其中所涉及的分子机制。



DOI: 10.1113/JP277648



一项发表在《The Journal of Physiology》上的最新研究表明运动可以延缓结肠癌细胞的生长。这项研究发现在短期的高强度间歇训练(high intensity interval training,HIIT)后,结肠癌细胞的生长会变慢,这还会增加炎症信号。

过去很长一段时间里,大家对运动的焦点主要在长期运动对身体的正面影响。但是这项研究表明一段短时间的HIIT也对身体有积极影响。进行HIIT后的变化表明反复进行短时间高强度运动也许可以帮助对抗癌症。这些结果强调了进行常规训练并维持运动的生活方式的重要性。

这项研究由昆士兰大学和滑铁卢大学的研究人员联合完成,涉及完成一次HIIT或者接近4周12次HIIT的结肠癌幸存者。研究人员在他们完成一次HIIT或者12次HIIT后获取了他们的血液样品并进行分析,以研究结肠癌细胞的生长。重要的是在实验室模拟结肠癌细胞在人体内生长的模型很困难,因此还需要在未来研究中在人体结肠癌细胞中验证这些结果。

该研究第一作者James Devin说道:“我们已经发现运动在抑制结肠癌细胞生长中扮演着重要角色。在一次急性的HIIT后,运动诱导的炎症水平立刻上升,这可能是癌细胞生长减慢的原因。这表明运动的生活方式也许是对抗人结肠癌的重要方式。我们现在正在研究这些变化是如何发生的,试图明白血液中的哪些生物标记物会影响细胞生长及其背后的生物学机制。”



DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0990



丝苏氨酸激酶17A(serine threonine kinase 17A,STK17A)在不同的肿瘤中发挥着不同的作用,可能抑制癌症,也可能促进癌症,这依赖于癌症类型。但是到现在为止研究人员还不清楚它在结直肠癌中的作用。

Christopher Williams博士、Sarah Short博士及其同事发现原发结直肠癌及远端转移灶中的STK17A表达都会下调。结直肠癌细胞系中STK17A的下调会导致细胞发生上皮间质转化相关的变化,而这个过程会使得原来紧密连接的癌细胞变为具有迁移能力和侵袭能力的癌细胞,从而增强了癌症转移的能力。
研究人员发现病人来源的肿瘤类器官中也会出现相似的STK17A下调的情况。这项研究发表在《Molecular Cancer Research》上,题为“Serine Threonine Kinase 17A maintains the epithelial state in colorectal cancer cells”,该研究揭示了STK17A在调节上皮细胞类型中扮演的新角色,表明STK17A的缺失可能导致了结直肠癌的侵袭和转移。

由于大多数结直肠癌相关的死亡都是由于转移导致,因此找出导致结直肠癌转移的相关信号通路具有重要的临床意义。因此该研究为预防和治疗结直肠癌的转移带来了新突破。



doi:10.1016/j.cell.2019.01.036.



随着癌症死亡率整体下降,医生们注意到一个令人不安的异常现象:55岁以下人群的结直肠癌死亡人数似乎正在逐渐上升。根据美国癌症协会的数据,2007年至2016年,这个年轻人群的死亡人数增加了1%。

在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所的研究人员指出高脂肪膳食通过扰乱肠道中的胆汁酸平衡和触发一种潜在地让癌细胞茁壮成长的激素信号来促进结直肠癌生长。这些发现可能解释了需要几十年才能形成的结直肠癌,在一个高脂肪膳食普遍存在的时代,却出现在年轻人身上。相关研究结果发表在2019年2月21日的Cell期刊上,论文标题为“FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation”。

论文共同通讯作者、沙克生物研究所基因表达实验室主任Ronald Evans教授说道,“这项研究提供了一种新的方法来降低炎症、恢复肠道健康和显著减少肿瘤进展。” 

这项以小鼠模型为研究对象的研究展示了生活方式和遗传学如何相互影响。这些研究人员发现携带一种APC基因突变的动物当摄入高脂肪膳食时更快地患上癌症,其中这种APC基因突变是在结直肠癌患者中发现的一种最为常见的基因突变。

论文共同作者、沙克生物研究所基因表达实验室研究员Ruth Yu说道,“当你在遗传上容易患结肠癌时,高脂肪饮食可能是第二大杀手。”

小肠、大肠和结肠(一起称为肠道)是勤劳的器官。当吃东西时,肠道需要不断地再生它的内壁来修复具有消化作用的胃酸造成的损伤。为了做到这一点,肠道容纳着一群干细胞,当需要时,这些干细胞能够补充内壁细胞。

科学家们已发现,结直肠癌通常起源于这些干细胞发生的突变。最常见的结直肠癌相关突变存在于一个称为APC的基因中,其中这个基因在正常条件下起着“肿瘤抑制基因”的作用,这是因为它控制着细胞分裂的频率。APC基因中的突变能够移除这种控制,从而让细胞快速分裂并变成癌细胞。

在过去的四十年中,Evans和他的同事们研究了胆汁酸的作用。(30种胆汁酸在肠道中漂浮,协助消化食物以及吸收胆固醇、脂肪和脂溶性营养物。)Evans实验室已揭示出胆汁酸通过一种称为法尼酯X受体(Farnesoid X receptor, FXR)的蛋白给肠道干细胞发送激素信号。 在这项新的研究中,这些研究人员发现了高脂肪膳食如何影响这种激素信号。

论文第一作者、沙克生物研究所博士后研究员Ting Fu首先在一种携带着APC基因突变的小鼠模型中寻找线索。这些小鼠出现结直肠癌的早期征兆,因此她决定同时监测它们体内的胆汁酸水平。她发现已知与FXR相互作用的胆汁酸类型在癌症起始的同时增加了---而且其他胆汁酸的存在加快了癌症进展。

论文共同通讯作者、沙克生物研究所高级研究员Michael Downes说,“我们观察到与胆汁酸相关的癌症生长显著增加。我们的实验表明维持胆汁酸平衡是减少癌症生长的关键。”

这些研究人员发现给这些小鼠喂食高脂肪膳食就像是火上浇油:高脂肪膳食会增加两种特定胆汁酸的含量,从而抑制FXR的活性。肠道想要自我修复,FXR让这个过程变得缓慢、稳定和安全。当胆汁酸抑制FXR时,一组干细胞开始快速生长和累积DNA损伤。

论文共同作者、沙克生物研究所研究员Annette Atkins说,“我们知道高脂肪膳食和胆汁酸都是癌症的风险因素,但我们并没有期待发现它们都会影响肠道干细胞中的FXR活性。”

这些携带着APC基因突变的小鼠产生称为腺瘤的良性生长。在人类中,腺瘤常见于肠道,通常在结肠镜检查时加以切除。这些生长通常需要数十年才能变成恶性腺癌。然而,当喂食高脂肪膳食时,这些小鼠的腺瘤很快变成癌症。

最后,这些研究人员发现了一种可能的细胞机制来解释年轻人中结肠直肠癌死亡率的增加。他们的理论认为随着高脂肪膳食在美国变得越来越普遍,更多携带着APC基因突变的人正在通过这些膳食加快他们的癌症生长。

接下来,这些研究人员决定测试一种新的抗癌武器。他们使用一种由沙克生物研究所开发的称为FexD的分子,用于激活肠道干细胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人结肠癌细胞系中不平衡胆汁酸所造成的损伤。

虽然在人体测试FexD之前还需要开展更多的实验,但是这些研究人员表示这种候选药物具有一些有希望的特性:它能够到达结肠并且仅作用于FXR,因此它应当产生比其他药物更少的副作用。

Evans说,“虽然结肠癌被认为是'无法治愈的',但是这项研究为理解和治疗这种疾病开辟了一个全新的领域。”



doi:10.1126/science.aaw5475.



十多年来,科学家们一直致力于了解colibactin---一种由某些大肠杆菌菌株产生的化合物---与结直肠癌之间的关联,但是因不能够分离这种化合物而一直受阻。因此,美国哈佛大学化学与化学生物学教授Emily Balskus决定收拾这个烂摊子。

在一项新的研究中,Balskus及其同事们试图通过准确地鉴定出colibactin如何与DNA发生反应产生DNA加合物来理解这种化合物如何导致癌症。相关研究结果发表在2019年2月15日的Science期刊上,论文标题为“The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA”。

Balskus说,“自2006年以来,人们就已知道某些肠道共生细菌---主要是大肠杆菌菌株---存在一组让它们能够合成导致DNA损伤的分子的基因。多年来,已有许多研究表明携带这种合成途径的细菌的丰度与人类癌症之间存在相关性,而且结肠炎相关结直肠癌的多种小鼠模型已证实了这组特定的基因能够影响肿瘤的进展和侵袭性。”

不幸的是,到目前为止,科学家们还没有找到分离通过这种途径产生的colibactin的方法,这就使得人们对它的作用机制一无所知。

Balskus说,“我的实验室开始研究这一点,这是因为我们对如何理解你无法分离的分子的问题感兴趣。我们早前对colibactin研究的结论是我们和其他研究这种途径的团体令人意料之外地发现这种天然产物含有所谓的环丙烷环(cyclopropane ring)。”

Balskus及其同事们认为正是这种化学结构形成了colibactin弹头,这是因为类似的结构存在于其他无关的能够通过与DNA发生反应导致DNA损伤的分子中。

Balskus说,“当我们意识到这一点时,我们猜测与DNA的直接相互作用可能在colibactin的基因毒性作用中起着重要的作用。这为获取有关colibactin结构的信息提供了新的策略---我们不是试图分离这种化合物本身,而是能够分离和描述它与DNA发生反应后产生的DNA加合物。”

然而,分离这些DNA加合物并非易事。为了做到这一点,Balskus和她的团队寻求美国明尼苏达大学公共卫生学院教授Silvia Balbo的帮助。Balbo开发出一种新的技术,允许人们能够根据这些DNA加合物在高分辨率质谱仪中产生的碎片来鉴定它们。

Balskus说道,“我们所做的实验就是获取一种能够产生colibactin的大肠杆菌菌株和一种具有相同基因型的大肠杆菌突变菌株,这种突变菌株的唯一不同在于它没有产生colibactin的基因簇。我们将这两种菌株与人细胞系一起培养......并从这两组人细胞中分离出DNA,将它放入质谱仪中,并比较样品中不同DNA加合物的丰度,这样我们就能够发现仅由经过产生colibactin的细菌菌株处理的人细胞系产生的DNA加合物。”

Balskus说,在有了这些信息之后,他们的下一个挑战是理解这些DNA加合物的化学结构。Balskus说,“基于质谱仪中产生的碎片,它们看起来来自colibactin,但是这并不足解析出它的化学结构。我实验室的研究人员所做的,是一项英勇的努力,就是用化学方法合成了一种标准品……然后我们将它与在这些人细胞系中产生的DNA加合物进行比较,它们是一样的。”

为了证实这个过程也在活的动物身上起作用,Balskus团队与美国哈佛陈曾熙公共卫生学院的Wendy Garrett合作开展一项实验,在这项实验中,将能够产生colibactin的大肠杆菌菌株和不能够产生这种化合物的大肠杆菌菌株定植到无菌小鼠体内。

Balskus说,“我们发现我们在接受能够产生colibactin的大肠杆菌菌株定植的小鼠结肠上皮组织中检测到这些相同的DNA加合物。这表明我们和其他人在体外进行的所有化学反应都可能与体内正在发生的事情有关。”

展望未来,Balskus希望研究他们是否能够在患者样本中检测到这些相同的DNA加合物,并了解colibactin引起的特定类型的DNA损伤以及它们是否会影响癌症产生。



DOI:10.1016/j.ccell.2018.12.011



近日,一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中,来自拉德堡德大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现,此前与结直肠癌相关的NTHL1基因的罕见突变或会诱发乳腺癌和其它癌症。NTHL1基因主要参与DNA修复,其能识别特殊的DNA损伤,如果DNA损伤未被识别和修复的话就会诱发突变积累,进而引发癌症。

文章中研究者报道了这种新型的多肿瘤综合征,此前他们发现,NTHL1基因突变会引发肠息肉进而转变成为结直肠癌,然而研究者还发现,携带该基因突变的患者常常会患上其它类型的癌症;这项研究中,研究者对17个家庭进行研究发现,其单代家庭成员机体中都携带有NTHL1基因突变,其中一半患者会在其一生中患上多种癌症,而乳腺癌尤为常见。

NTHL1基因的突变比较罕见,当该突变遗传自父母亲时个体才会患癌,研究者推测,每11.5万人中就会有1人出现这种情况,这种多肿瘤综合征很难被检测,因为其仅会在家庭的一代人中引发癌症。研究者Hoogerbrugge说道,当前我们能对携带NTHL1基因突变的肠息肉患者进行检测,未来我们还想对患多种癌症的患者及兄弟姐妹中有患多种癌症的患者进行检测,筛选其是否携带NTHL1基因突变。

改善NTHL1基因突变患者的特征或许能帮助更好地评估其患某种类型癌症的终生风险,研究者建议,携带NTHL1基因突变的个体应该进行多种类型癌症的筛选,包括结直肠癌和乳腺癌等。这项研究中,研究者利用了一种新方法来确定NTHL1突变会诱发乳腺癌和其它类型的癌症,这种方法基于一种事实,即NTHL1基因突变会诱发肿瘤DNA出现特殊模式的突变,由于这种模式仅发生在携带NTHL1突变的患者的肿瘤中,并不会出现在其它癌症患者机体的肿瘤中。

研究者想将这种模式与NTHL1基因的突变相联系起来;未来这种方法或许还能被用于检测诱发癌症的新型遗传原因;研究者Roland Kuiper说道,如今我们已经描述了30多种这样的突变模式,其并不是特异性地针对NTHL1的缺陷,如果多种癌症患者机体中的所有肿瘤都携带有相同的突变模式,那么这或许就强烈地提示患者存在一定的遗传原因,这同时也意味着所有这些肿瘤都会以同样的方式发展。

如今研究者发现新的癌症基因变得越来越困难了,通过寻找患者的突变模式,研究者或许就能在确定更多癌症患者的遗传原因上迈出一步;后期研究人员将会对NTHL1基因突变进行更为深入的研究来开发治疗患多种癌症患者的新型疗法。



DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.149



近日,一项刊登在国际杂志Biochemical and Biophysical Research Communications上的研究报告中,来自约翰霍普金斯医学院的科学家们通过研究鉴别出了一种特殊蛋白或能参与细胞增殖及新血管的发育,该蛋白或能作为一种新型的标志物来帮助进行结直肠癌的早期检测。

这项研究中,研究者发现,相比正常组织而言,名为β-1,4-半乳糖基转移酶-V(β-1,4-GalT-V)在人类结直肠癌细胞中的表达水平会增加,同时该蛋白的活性和其产物乳糖神经酰胺的水平也会增加,乳糖神经酰胺(lactosylceramide,乳糖酶基鞘氨醇)是一种能够产生超氧化物的脂质,而这些超氧化物会增加癌症扩散所使用的新细胞和血管;抑制蛋白质β-1,4-GalT-V及其产物的表达就能有效抑制结直肠癌细胞的增殖。

研究者表示,乳糖酶基鞘氨醇或许能作为一种新型的血液标志物来帮助诊断结直肠癌和其它类型的癌症,此前研究人员发现NMT1, APC和TP53也能够作为血液中的标志物来帮助诊断结直肠癌;研究者Subroto B. Chatterjee说道,我们知道,蛋白质β-1,4-GalT-V在癌症血管内壁的上皮细胞中会发生高度特异性地表达,如果利用靶向该蛋白的药物来处理癌细胞的话,或许就能有效作用携带这种蛋白质的内皮细胞,从而抑制肿瘤进展。

结直肠癌在全球影响着超过140万人的健康,其会诱发69万人死亡,在所有癌症类型中结直肠癌的发病率位居第三;结肠镜检查通常要到50岁才开始,目前结直肠癌最常用的筛查方法之一就是利用DNA技术对个体的粪便进行检测,而且这些检查必须伴随结肠镜检查一起进行,因此对于结直肠癌的早期诊断而言,研究人员就需要非常可靠的生物标志物。

这项研究中,研究人员进行了一系列研究,首先对结直肠癌患者的24份组织样本进行检测来分析样本对抵御β-1,4-GalT-V的抗体的反应,结果他们发现了强烈的反应;随后研究者利用ELSA(酶联免疫吸附试验)对其中21份样本进行检测发现,与相同样本中的可见正常区域相比,结直肠癌组织样本中β-1,4-GalT-V的水平会增加6.5倍,相比正常结肠细胞而言,结直肠癌组织样本中乳糖酶基鞘氨醇的水平会增加2.25倍,后续的实验结果表明,多个基因表达水平的增加与结直肠癌发生直接相关,比如APC、TP53和NMT1等。

此前研究中,研究者发现,D-PDMP化合物能明显降低蛋白质β-1,4-GalT-V的水平并增加癌细胞的死亡手绘屏;研究者Chatterjee说道,本文研究表明,蛋白质β-1,4-GalT-V或能作为细胞增殖的特殊靶点,后期通过利用D-PDMP化合物我们就能阻断细胞增殖的周期(至少是在基于细胞的实验中);而且未来该化合物或有望帮助治疗多种类型的癌症。相关研究由美国国家心肺血液研究所提供资助。(生物谷Bioon.com)

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