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Cell Rep:细胞发育信号机制新突破

来源:本站原创 2019-03-16 15:09

2019年3月16日 讯 /生物谷BIOON/ --人类和其他脊椎动物以及无脊椎动物中的细胞在胚胎发育,细胞增殖和组织结构中存在重要的信号传导途径。其中一种信号,称为β-连环蛋白依赖性Wnt信号通路的失调,可导致胚胎畸形和乳腺癌和宫颈癌等疾病。

药物化学中心(CQMED)的研究人员发现了一种调节这种途径的方法。相关结果发表在Cell Reports杂志上。


(图片来源:www.pixabay.com)

“使用我们在过去几年中开发的化学合成化合物,我们能够提高我们对β-连环蛋白依赖性Wnt信号通路调节的理解,”Souza说道。作为该研究的主要作者,Souza是SGC-UNICAMP的博士后研究员。用于研究Wnt信号通路功能的化合物是AP2相关激酶1(AAK1)的选择性抑制剂,由SGC-UNICAMP的研究人员开发。

以前的研究表明AAK1参与内吞作用,细胞内化物质来自其外部环境,如微量营养素,甚至一些病毒和细菌。已知胞吞作用在调节Wnt信号传导途径中起作用,而AAK1的抑制似乎降低其频率。

为了验证这些假设并研究AAK1在Wnt信号传导中的特定功能,这些研究人员使用该抑制剂作为化学探针 - 一种能够在生物模型中选择性结合并抑制疾病相关蛋白功能的小分子。

对实验结果的分析表明,AAK1通过促进低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)的内吞作用,抑制来自各种组织类型的细胞中的β-连环蛋白依赖性Wnt信号传导。

当蛋白质Wnt与LRP6结合时,沿着该途径的信号级联开始,LRP6由此被激活并触发细胞内信号序列,其驱动细胞发育,生长和增殖的过程。 Wnt还激活AAK1以便自行关闭;这可以防止Wtn无限增殖并在信号通路中引起可能导致癌症和其他疾病的问题。

研究人员发现,AAK1通过激活LRP6的内吞作用来关闭Wnt,减少其在细胞质膜中的存在,使其不再可与Wnt结合。 “以这种方式,AAK1使通路失活并中断整个信号级联反应”Souza说。相反,研究人员发现,Wnt信号通过AAK1的遗传沉默或通过它们开发的分子的药理学抑制来激活,这稳定了细胞中β-连环蛋白的水平。

“这些发现开辟了调节这种信号通路活动的可能性,”Souza说。 “抑制AAK1的化合物可以使通路更活跃,例如,通过让LRP6保留在细胞质膜中。”

该研究的结果还证实,研究人员开发的AAK1抑制剂确实可以用作化学探针和干扰内吞作用依赖性过程的药物的前体,例如某些病毒渗入宿主细胞。

研究人员计划与其他研究小组合作研究抑制剂的应用,以预防由虫媒病毒(由蚊子,蜱和其他节肢动物传播的病毒)引起的感染,如登革热,黄热病和寨卡病毒。

“我们知道虫媒病毒可以通过内吞作用感染细胞。如果我们使用我们开发的化学探针抑制这种途径,就有可能阻止这些病毒进入细胞,”Souza说。

根据SGC用于催化药物发现的开放科学模型,AAK1抑制剂将被置于公共领域,以便大学,研究机构和制药公司的研究人员可以在旨在促进药物开发的研究中利用它基于分子。

“SGC在药物发现链的开始运作。我们生产人类蛋白质的化学探针,可用作制药行业开发药物的初始分子,”Souza说。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Chemical probe can regulate signaling pathway and block cell invasion by arboviruses

原始出处:Megan J. Agajanian et al. WNT Activates the AAK1 Kinase to Promote Clathrin-Mediated Endocytosis of LRP6 and Establish a Negative Feedback Loop. Cell Reports, 2019; 26 (1): 79 DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.023

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