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冉冉升起的免疫肿瘤学新靶标TGF-β:默克、GSK、礼来纷纷入场

来源:新浪医药新闻 2019-03-15 18:30

 

Scholar Rock是一家临床阶段的美国生物制药公司,专注于围绕生长因子生物学机理开发新型抑制剂类药物。近日该公司宣布,已选择SPK-181作为其TGFβ1癌症免疫治疗项目中的首个候选药物,该药是一种高度特异性的TGFβ1激活抑制剂。目前,Scholar Rock公司已经开始制造并正在进行临床前开发工作,计划在2020年年中对实体瘤患者启动I期临床研究。

SPK-181是一种全人抗体,能以高亲和力和高选择性结合并抑制TGFβ1的激活,而与TGFβ2和TGFβ3异构体具有最小的或没有结合作用。Scholar Rock公司计划开发SPK-181用于治疗对检查点阻断疗法(CBT,如抗PD-1/PD-L1抗体)耐药的肿瘤。而之所以选择SPK-181是由于多个重要因素,包括:

——多篇同行评议期刊研究中,TGFβ信号被认为是导致肿瘤对CBT产生耐药的罪魁祸首;

——Scholar Rock开展的转录数据分析显示,TGFβ1在许多人类肿瘤中显着表达,如膀胱癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等,在这些肿瘤中CBT已被批准或已被证明具有临床活性;

——临床相关性和临床前模型数据表明,TGFβ1阻止效应细胞进入肿瘤,从而限制免疫系统介入肿瘤

——对CBT耐药小鼠肿瘤模型的临床前研究表明,SPK-181-mIgG1(SPK-181的小鼠版)与抗PD-1抗体结合时,允许效应T细胞浸润并扩张至肿瘤微环境中,导致肿瘤消退或控制以及显着的生存受益;

——对成年大鼠开展的一项为期28天的初步毒理学研究显示,每周一次100mg/kg剂量治疗4周没有观察到药物相关毒性。

Scholar Rock公司的SPK-181项目之所以引起关注,是因为TGFβ是一个日益重要的免疫肿瘤学靶标,多家生物技术公司正在开展该领域的工作,包括Formation Biologics、Isarna、Venn Therapeutics等。更为重要的是,大型药企也盯住了这一领域。2019年2月,葛兰素史克(GSK)与默克(Merck KGaA)签署了一项总额高达37亿英镑的合作协议,授权引入一种双功能融合蛋白免疫疗法M7824(bintrafusp alfa),该药是PD-L1的增强版,能同时靶向PD-L1通路和TGF-?通路,有望唤醒和恢复免疫系统的抗肿瘤反应,达到控制肿瘤生长作用。目前,GSK已经启动了M7824与默沙东PD-1疗法Keytruda一线治疗肺癌的头对头临床研究。

除了M7824之外,还有多款TGFβ抑制级进入临床开发,其基础理念是克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性,包括礼来galusinertib、赛诺菲SAR439459、诺华NIS793、艾伯维ABBV-151以及韩国生物技术公司Medparto的vactorstib,这些TGFβ抑制剂均正在评估与PD-1疗法的联合用药。

赛诺菲和Isarna也在采取一种不同的策略,双方分别测试了各自的TGFβ抑制剂PF-06952229和trabedersen单药治疗肿瘤高表达TGFβ的癌症患者。

然而值得注意的是,2015年百时美施贵宝向Rigel支付3000万美元开发一款TGF-β抑制剂,但双方在2018年取消了这项合作。这一决定,据说是由于缺乏治疗窗口,此次合作终止也是TGFβ这一悄然增长的研究领域最新、最重大的挫折。(生物谷Bioon.com)

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