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ADC候选药Mirvetuximab Soravtansin III期临床失败

来源:CPhI制药在线 2019-03-05 09:16

 

2019年3月1日,ImmunoGen宣布其在研ADC新药Mirvetuximab Soravtansin治疗III期临床试验未能抵达主要终点,继Eisai和Merck & Endocyte后,Immunogen不幸成为第三家在靶点叶酸受体α上栽跟头的公司。

抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)的发现将抗体的特异性和小分子的高杀伤性结合在一起,旨在摆脱高杀伤力小分子药物严重的副作用,目前已经有4款ADC药物上市,分别为Adcetris、Kadcyla、Besponsa和Mylotarg。

Mirvetuximab Soravtansine是一款ImmunoGen研发的靶向叶酸受体α(Folate Receptor α,FRα)的处于临床阶段的ADC,其将能与FRα结合的人源化单克隆抗体(M9346A)和能够产生细胞毒性的DM4分子通过二硫键连接起来,属于ADC领域FRα靶点的first-in-class。

FRα是一种在卵巢癌中过度表达的蛋白质,在大部分(80-96%)上皮性卵巢癌呈持续高水平表达,而在正常卵巢上皮中没有表达,因此是一个很有吸引力的治疗靶点。Mirvetuximab Soravtansine与FRα结合后,FRα可将Mirvetuximab Soravtansine转移到细胞内部,从而其携带的细胞毒性分子DM4便可抑制癌细胞的有丝分裂,达到治疗癌症的效果。

2019年3月1日,ImmunoGen宣布其ADC药物Mirvetuximab Soravtansin(IMGN853)的III期临床试验FORWARD I未能达到主要终点,与化疗相比,IMGN853未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期,当天ImmunoGen的股价即下滑近50%。

FORWARD I是一项评估Mirvetuximab Soravtansine作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性的临床III期研究,336名FRα阳性患者随机2:1接受Mirvetuximab Soravtansine或化疗治疗,主要终点为无进展生存期(PFS)。Mirvetuximab Soravtansine组患者的总缓解率(ORR)为22%,化疗组为12%,而其PFS(HR 0.98, P 0.897)和总生存期OS(HR 0.81, P 0.248)均未表现出统计学意义上的差异。

在表达中度或高水平FRα的患者亚群中,与化疗相比,Mirvetuximab Soravtansine组患者呈现出更高的的ORR(24% vs 10%, P 0.014)),但均不能与前期的II期研究相比,其达到了53%的缓解率。

Mirvetuximab Soravtansine III期临床试验的失败使人们再次对靶点FRα提出质疑,在此之前已经有两项靶向FRα的临床试验惨遭失败,一是Eisa的单抗Farletuzumab,另一是Merck & Endocyte的小分子Vintafolide。

三款靶向FRα治疗卵巢癌临床研究失败的产品

Farletuzumab是Eisa通过3.25亿收购Morphotek获得的一种人源化单抗,在一项包含1100铂敏感卵巢癌患者的III期临床研究中,随机等比接受Farletuzumab 1.25mg/kg、2.5mg/kg或安慰剂治疗后,分析3组患者得到的PFS分别为9.5、9.7和9.0个月,即Farletuzumab组未能达到主要终点PFS。

Vintafolide是Merck以高达10亿美元与Endocyte达成协议合作开发的新药,其在非小细胞肺癌和卵巢癌均进行过临床试验。2014年5月,Merck和Endocyte宣布,基于一项IIb临床研究结果,Vintafolide在对铂类药物耐药卵巢癌患者的PFS结局无效,双方放弃进行III期临床试验

靶点FRα在卵巢癌细胞中高表达,而在正常卵巢细胞中不表达,应该是一个很理想的治疗卵巢癌的靶点,然而三项临床试验均未达到无进展生存期的主要终点,为靶点FRα蒙上一层雾霾。但是,还有很多针对FRα靶点的产品处于前期临床试验中,如STRO-002、TPIV200、IGEM-F/MOv18 IgE等,希望各家研发公司可以打破靶点FRα的魔咒,造福卵巢癌患者。(生物谷Bioon.com)

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