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最新研究发现:Palbociclib和MLN0128联合用药可用于治疗三阴性乳腺癌

来源:本站原创 2019-02-25 17:05

 三阴性乳腺癌(TNBC)约占乳腺癌的13—22%,到目前为止,还没有针对TNBC的靶向治疗被批准。虽然TNBC对化疗很敏感,但是预后极差,迫切需要新的治疗策略。Takuro等人在雌激素受体(ER)阴性乳腺癌中探究了Palbociclib和MLN0128的联用效果,相关成果已发表在《Breast Cancer Research and Treatment》。

Palbociclib是一种经批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,用于治疗ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者。虽然视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)是CDK4 / 6的主要底物,也是三阴性乳腺癌(TNBC)的潜在靶标,但CDK4 / 6抑制剂在该癌症中的有效性尚未确定。 Takuro等人探讨了palbociclib与雷帕霉素激酶抑制剂MLN0128双哺乳动物靶点在雌激素受体(ER)阴性乳腺癌体外和体内的联合作用。

作者通过MTT测定和菌落形成研究了palbociclib与MLN0128联用效果,表达pRb的MB231和MB453细胞系分别进行对照、单药或双药联合持续治疗,如图1a所示,与对照组或单药组处理相比,palbociclib与MLN0128联合处理显著抑制了两种细胞株的菌落形成。根据Herrea-Abreu等人的研究,CDK4/6抑制剂增加了cyclin D1的表达水平;进而CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂联合使用可降低 cyclin D1。作者评估了单药和双药联合对cyclin D1表达的影响。单用palbociclib处理后细胞周期蛋白E1的表达也略有增加。然而,与单独使用palbociclib处理的细胞相比,MLN0128与palbociclib药物联合使用降低了两个细胞系中cyclin E1蛋白水平(图1b),也可降低cyclin E1 mRNA水平(图1c)。此外,单独使用palbociclib和联合用药均能抑制cyclin E2,这可能也反映了G1的阻滞。


图1

作者用pRb的TNBC患者来源的异种移植物(PDX)模型来评估该组合在体内的作用。实验中使用磷酸化程度最高的pRb表达的COH_GS6肿瘤,经过连续6天Palbociclib、MLN0128和Palbociclib和MLN0128联用,肿瘤生长如图2b-d所示,结果表明Palbociclib和MLN0128联用可以显著的抑制肿瘤的生长。作者从蛋白质印迹和ICH分析肿瘤生长抑制机理,通过ICH分析得出,与对照和单药治疗相比,联用的Ki67的值显著降低,进一步从体内证实了palbociclib与MLN0128联合对体内prb表达的TNBC肿瘤生长具有协同抑制作用。同样的,从蛋白质印染试验结果中也得出了相同的结果。这个结论与在体外研究结果一样。在表达pRb的TNBC PDX中,与对照或单一药物治疗相比,组合治疗显着抑制肿瘤生长。 此外,联合治疗显着减少了Ki67阳性细胞的数量。



图2

作者研究发现palbociclib和MLN0128在pRb + ER阴性细胞系和TNBC PDX模型中都具有协同抗癌活性,可以为TNBC患者提供新的靶向治疗,并且这种联合治疗值得在临床环境中进一步研究。

目前,立迪生物已成功建成5例乳腺癌PDX 模型(如下表3),同时针对其他肿瘤类型,我们已经成功建立了1000多例PDX肿瘤模型(如表4),可为耐药机制的研究和新药筛选提供 CRO 服务。如对这些PDX模型感兴趣,请联系400-821-0176。



表3 


表4

参考文献

Yamamoto T, Kanaya N, Somlo G, et al. Synergistic anti-cancer activity of CDK4/6 inhibitor palbociclib and dual mTOR kinase inhibitor MLN0128 in pRb-expressing ER-negative breast cancer[J]. Breast cancer research and treatment, 2019: 1-11. 
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