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最新研究:食管鳞状细胞癌对Theracurmin®和NQO1抑制剂联合用药敏感

来源:本站原创 2019-02-19 17:42

 食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)是食管癌中主要的组织学类型,在癌症相关死亡率排名中排第六位,并且是全球第八大常见癌症,患者有极低的5年生存率,是最棘手的癌症之一,迫切需要新的治疗策略。 近日,来自京都大学和波士顿Dana-Farber癌症研究所的学者们在《Journal of Gastroenterology》发表文章,阐述了Theracurmin和NQO1抑制剂联合用药对于食管鳞状细胞癌的抑制效果高于单药。 

姜黄素(Curcumin)是天然存在的多酚衍生物,是美国FDA批准的安全化合物。多个细胞层面的基础研究表明,姜黄素对多种癌种有抗肿瘤作用,其中包括肺癌,胶质母细胞瘤,结肠癌,胰腺癌,前列腺癌和食管癌。可是因为其不易溶的特性,导致其在动物实验中没有表现出很好的疗效。商品化的姜黄素Theracurmin®(THC)含30%的姜黄素,姜黄素的存在形式为离散胶质微粒,当服用THC后,姜黄素可以很好的溶于血液中,从而发挥效果。据报道,THC在临床上可用于治疗骨关节炎,肌肉损伤和动脉粥样硬化高脂血症。在癌症研究领域,已有报道显示THC对几种癌细胞系有抑制作用,但THC对ESCC的有效性尚未完全阐明。研究人员在实验的过程中发现NQO1(醌氧化还原酶1)抑制THC的抗肿瘤作用。所以,本篇研究的主要目的是在细胞和动物实验层面分析ESCC对于THC的敏感性,并且探究THC和NQO1抑制剂的联合用药效果。


在细胞层面,研究人员对多个ESCC细胞系(TE-5,TE-8,TE-11R等)进行了不同THC浓度的给药,并在96小时后测量细胞活性。数据显示,ESCC细胞活性的降低对THC剂量依赖:THC剂量越高,细胞活性越低。另外,研究人员测量了细胞的caspase 3和caspase 7活性,此活性可提示细胞凋亡的程度。结果显示,caspase 3/7的活性随着THC的剂量增高而增高。总之,这些结果证明了THC对ESCC细胞抗增殖作用。

(图1:THC对ESCC细胞的抗增殖作用)

在基因层面,研究人员运用microarray gene expression analysis(微阵列基因表达分析)对被THC处理过的ESCC细胞系TE-5和TE-8进行了分析。数据显示,经过THC的处理,一些基因的RNA表达受到了影响。其中,NMRAL2P(NmrA-like redox sensor 2 pseudogene)的表达为时间依赖:时间越长,其表达越强。这一结果也在RT-PCR实验中得到了证实。


(图2:RT-PCR结果证明NMRAL2P的RNA表达在THC处理过的ESCC细胞系中为时间依赖)

前期研究表明,NMRAL2P在NRF2(nuclear factor erythroid 2 like 2)信号通路中的表达来自NRF2调节,NMRAL2P随后调节NQO1的表达。研究人员发现,THC可以使NQO1的mRNA和蛋白水平表达增高。为了探究NQO1在THC抑制细胞生长中的影响,研究人员用shRNA抑制了TE-11R细胞系中的NQO1表达,发现THC对于细胞的抑制作用增强;反之,当NQO1在细胞中高表达时,THC对于细胞的抑制作用减弱。


(图3:当NQO1在细胞中过表达(OP)时,THC对于细胞的抑制作用减弱。)

为了证实这一结果,研究人员对多个ESCC细胞系进行了THC和ES936(一种NQO1抑制剂)联合给药,数据显示细胞凋亡相对于单药给药增高。除此之外,研究人员用ESCC患者的肿瘤组织接种到了免疫缺陷小鼠皮下,进行了PDX(Patient-Derived Xenograft)建模,成瘤后对小鼠分别进行了THC和ES936单药以及联合用药的给药。结果显示,联合用药对于肿瘤的抑制作用高于单药:和对照组相比,ES936单药抑制率为1.9%;THC单药抑制率为40.7%, THC和ES936联合用药抑制率为72.6%。这些结果提示THC和NQO1抑制剂的联合用药在治疗ESCC中的潜在用途。


(图4:THC和ES936联合用药对于ESCC PDX肿瘤抑制作用高于单药)

目前,立迪生物已成功建成15例食管癌PDX 模型(如下表1),同时针对其他肿瘤类型,我们已经成功建立了1000多例PDX肿瘤模型(如表2),可为耐药机制的研究和新药筛选提供 CRO 服务。如对这些PDX模型感兴趣,请联系400-821-0176。


表1 


表2

参考文献
Mizumoto, A., Ohashi, S., Kamada, M. et al. Combination treatment with highly bioavailable curcumin and NQO1 inhibitor exhibits potent antitumor effects on esophageal squamous cell carcinoma. J Gastroenterol (2019), pp 1–12.
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