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Sci Rep:神经活性固醇分子破坏大脑炎症信号的分子机制

来源:本站原创 2019-02-14 11:46

2019年2月14日 讯 /生物谷BIOON/ --有史以来第一次,科学家们发现了大脑和血液中天然存在的神经活性类固醇是如何抑制一种叫做Toll样受体(TLR4)的特定蛋白质的活性,这种蛋白质已被认为在许多器官的炎症中发挥作用,包括大脑。

这篇由UNC医学院 - 马里兰大学合作,发表在Nature Scientific Reports上的文章,展示了神经甾体allopregnanolone如何阻止对基因调控重要的促炎蛋白的激活,以及细胞因子的产生,已知细胞因子参与许多不同的炎症。大脑中的炎症细胞信号传导在许多神经精神病症中得到加强,包括酒精使用障碍,抑郁症和创伤后应激。它也见于败血症,癫痫,多发性硬化症和阿尔茨海默病。


(图片来源:Wikimedia Commons)

“治疗涉及炎症的脑部疾病非常困难,但是allopregnanolone对巨噬细胞和大脑中TLR4信号激活的抑制提供了希望,我们可以开发出更好的治疗方法来帮助数百万患有这些疾病的人,”资深作者A. Leslie Morrow,博士,UNC医学院精神病学和药理学系John Andrews杰出教授。

神经活性类固醇是大脑和身体其他部位天然存在的类固醇,具有许多对生命和健康至关重要的功能。这些类固醇随着衰老而下降,并且在许多神经精神病症例如抑郁症中缺乏。 Morrow和她的同事提出用这些化合物治疗可以预防这种信号传导导致疾病的情况下不受控制的TLR4信号传导。

最近的研究表明,孕烯醇类化合物孕烯醇酮和异丙肾上腺素在抑郁症,精神分裂症和创伤后应激障碍中具有治疗作用。但直到现在,科学家还是不明白。 UNC-Maryland研究表明抑制炎症信号传导可能有助于这些效应,并且抑制TLR4信号传导可能是这些病症的新靶点。

与马里兰大学的Laure Aurelian博士合作,Morrow及其同事发现,allopregnanolone抑制巨噬细胞中TLR4的活化,巨噬细胞存在于白细胞和免疫系统的一部分,包括大脑中。特别是,研究人员发现,allopregnanolone可以防止TLR4与MD2蛋白结合,这些蛋白质共同产生转录因子,调节导致细胞和组织炎症反应的基因。 Allopregnanolone还可以摧毁趋化因子和细胞因子,如NFkB,HMGB1,MCP-1和TNF-α,它们都是免疫系统的一部分,并参与许多不同的炎症性疾病。

Morrow及其同事发现,孕烯醇酮还能抑制巨噬细胞中的TLR4信号传导。 “孕烯醇酮对大脑的影响不太明显,”莫罗说。 “但外周炎症的抑制也可以保护大脑,因为全身性炎症会间接影响全身的器官。”

现在,科学家已经确定了抑制炎症信号的抑制机制,研究人员可以制造新的化合物来填补神经甾体的这种特殊作用,而不会产生不必要的副作用。此外,研究人员现在可以计划临床研究,以确定不同条件下的最佳剂量,配方和给药方式。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Scientists discover how neuroactive steroids dampen inflammatory signaling in immune system and brain


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