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偏头痛药物市场:未来10年将有大幅增长 规模可超110亿美元

来源:药渡 2019-02-11 16:34

 

偏头痛是一种非常普遍的疾病,仅美国就超3300万的患者,其中女性发病率是男性的三倍。该病往往让人衰弱,每次发作就会持续4-72小时,还经常伴有恶心、呕吐、畏光和/或声音恐惧症。多年来,急性和预防性偏头痛的处方药市场一直很稳定,且很大程度上是通用的,如今,转型期已到,将面临更多的变化。

2018年首个预防性偏头痛药物的获批,打破了偏头痛自2010年以来无进展的冷冻局面,且预计未来5年内还将有更多用于预防和治疗急性偏头痛的药物上市。在这些高成本的创新药物中,有7款以上的疗法是针对降钙素基因相关肽(CGRP)。目前,CGRP作为偏头痛的一个关键病理因素,备受业界追捧,可也经历过较长时间的摸索。现在针对该靶点的新药已成为20多年来首次获批上市的新型偏头痛特异性药物。

已有疗法及其治疗局限性

根据头痛频率,偏头痛有两种主要的临床亚型:发作性偏头痛(EM),患者每月头痛天数<15天,慢性偏头痛(CM),患者每月头痛天数≥15,其中至少有8天具有偏头痛特征。偏头痛治疗分为两种范式:急性治疗,在发病时服药控制缓解,以及预防性治疗,需要长期服药以预防偏头痛发作。当急性发作时,许多偏头痛患者常使用非处方药治疗,有些还依赖处方镇痛药。曲坦类药物曾是治疗急性偏头痛的主要药物。舒马曲坦于上世纪90年代初上市,随后又有6种曲坦类药物推出,他们共同彻底改变了急性偏头痛市场。从那时起,新的治疗手段给偏头痛市场带来了大量的增量收益。但对曲坦类药物有禁忌、无反应或不能耐受的患者,迫切地需要新的非曲坦类替代药物。

预防偏头痛最常用的处方药是抗癫痫药(如托吡酯)、β受体阻滞剂(如普纳洛尔)和三环类抗抑郁药(包括阿米替林),其中只有部分有预防偏头痛的标签。但不幸的是,这些药物大部分副作用明显,包括认知问题、疲劳、嗜睡、体重增加,最值得担忧的是,对这一以女性为主的患者群体,还存在致畸风险。而在2018年之前,该领域最具意义的创新是Botox。Botox是A型肉毒杆菌素针剂,在2010年获批用于治疗慢性偏头痛CM,成为当时偏头痛市场唯一一款非每日注射的预防疗法,副作用远小于每日口服药物,也是唯一一款被批准专门针对慢性偏头痛的疗法(临床数据不支持EM患者使用该药)。

尽管现有的偏头痛预防性药物种类繁多,且大多价格低廉,但疗效却不甚如人意,响应率远低于100%,且突破性攻击很常见,当然多药治疗也能达到最大效果,可因为副作用,患者依从性往往较低。

CGRP靶向疗法的诞生

CGRP是一种有效的血管舒张神经肽,释放后可产生局部血管扩张、血浆及血浆蛋白向周围组织外溢。CM患者的外周CGRP基础水平高于EM患者或健康对照者。据研究显示,静脉注射CGRP可引发易感患者的偏头痛。在21世纪初,许多口服CGRP拮抗剂被开发用于治疗偏头痛,当时处于领先地位的为默沙东的telcagepant,可后其因肝毒性问题而被终止于临床三期阶段。但尽管默沙东终止了其CGRP研究计划,但其他公司竟也开始纷纷效仿,让这一研究领域热起来,下表为已获批或研发中的用于偏头痛预防性治疗的药物,包括靶向CGRP的 mAb抗体,未包括礼来的IL-23/CGRP双特异性抗体。

2018年,安进的Aimovig、礼来的Emgality、辉瑞和Teva的Ajovy三款CGRP mAb抗体已在美国获批上市,在欧洲市场也将被覆盖。而紧随三者之后的是AlderBiopharmaceuticals的Eptinezumab,目前处于三期临床阶段。现在虽然离治愈偏头痛还很远,但该类药物所公布的临床结果已经让大家足够兴奋。治疗CM患者,托吡酯和Botox可让患者头痛天数每月减少1-2天,患者响应率(每月偏头痛天数减少≥50%)分别为22%和12%。与此相比,抗CGRP单抗对偏头痛的III期临床结果显示,其可使EM和CM患者每月偏头痛天数分别减少约1.5-2天和2-2.5天,两组的患者响应率为12-24%。尽管这些结果与托吡酯和Botox的相似(基于交叉试验的比较),但在次要终点分析中,一部分接受抗CGRP单体治疗的患者偏头痛天数每月可减少75-100%,患者可服用更少的急性治疗药物,此外也有报告,一些患者疼痛严重程度降低,因此破坏性偏头痛更容易控制。更可贵的是,对那些由于疗效或耐受性因素而对既往预防性疗法失败的患者,erenumab显示有效。此外,这类单抗的另一治疗优势是,具有优异的耐受性和安全性。目前为止,除了超敏反应之外,FDA未要求erenumab、fremanezumab和galcanezumab的标签加上警告和预防措施,且治疗相关的不良事件主要发生在注射部位。

其实,以上四种CGRP抗体疗效和耐受性类似,但并不是无差异。除了有早几个月上市的优势外,erenumab是其中唯一一款全人源单克隆抗体,靶向的是CGRP受体而不是CGRP本身。尽管这一机理的临床益处尚不清楚,但可能会让其成为针对CGRP抗体无响应患者的优先选择。另一主要差异在于给药方式:erenumab和galcanezumab每月皮下注射一次,可在家里通过预装自动注射器使用;fremanezumab每月或者每季度皮下注射给药一次,但仅预装注射器可用,而Eptinezumab为每季度静脉输注给药。当然市场驱动最为关键的因素还有医保纳入和患者可及性。在美国,最终的承保还未确定,但肯定不会包括所有三种抗体,据悉fremanezumab就没进ExpressScripts的2019年全国首选处方集。

口服CGRP靶向疗法的研发也在进行中。自telcagepant的研发终止之后,又有Allergan和Biohaven等公司加入靶向GPCR治疗偏头痛的研究队列。Allergan从默沙东获得ubrogepant的研发许可,而Biohaven从BMS获得rimegepant的研发许可,他们认为在telcagepant试验中所观察到的肝毒性可能非该类药物兼有的效应。现在,Rimegepant和ubrogepant处于急性偏头痛治疗的三期临床试验阶段,已有的疗效数据表明,患者响应率可能低于曲坦类药物(交叉试验比较),但安全性和耐受性数据显示有利,因为肝酶没有升高。

在预防领域,atogepant,默沙东淘汰的一品种,竟由Allergan推进了三期临床。而在2018年末,Biohaven也启动了rimegepant预防偏头痛的临床三期试验。此外,早期阶段(一期)药物BHV-3500的研究正在进行中。尽管目前这类药物疗效数据较少,但较注射而言,口服给药患者依从性会高很多,可单克隆抗体往往以注射给药,这对严重或者发作频发的偏头痛患者来说却不太合适,所以该类口服药物也有其独特的市场优势。

市场前景

2017年,偏头痛的七个主要市场(G7国家:美国,法国,德国,意大利,西班牙,英国和日本)大约合计为38亿美元,其中急性偏头痛占50%以上。该市场在CGRP靶向药物的刺激下,未来10年预期将有大幅增长,规模可超110亿美元,而预计CGRP靶向药物2027年的销售额可超65亿美元。

2018年5月,erenumab在众盼之下于美国上市,随后fremanezumab和galcanezumab于2018年9月获批上市。在欧盟,Erenumab也已获得批准,而fremanezumab和galcanezumab也在审批中。第三款CGRP单抗Eptinezumab预计将于2020年在美国上市。鉴于这些单抗的治疗成本较高(在美国每年约7,000美元),他们的使用可能仅限于先前治疗失败的患者,可在如此庞大的患者群体中,即使是很小的吸收也会让公司收入可观。市场指标初步显示,在美国,抗CGRP单抗的早期快速纳用,可能归于压抑的需求有了更优的选择。就目前看来,如果算上将于2022年上市的atogepant的份额,至2027年,偏头痛的预防市场可能会增加近四倍,高达70亿美元。

在急性偏头痛市场上,据专家估计,因对原有药物不耐受、无响应或有禁忌症,15-20%的患者将成为非曲坦类药物的潜在消费群体。Ubrogepant和rimegepant预计将于2020年在美国上市(由于缺乏全球性试验,美国以外的上市时间尚不清楚)。此外,礼来的lasmiditan,一种新型5-羟色胺1F(5-HT1F)受体激动剂,现处于临床三期阶段,有潜力成为偏头痛特异性、非曲坦类新药。然而,对于单克隆抗体而言,这确实一个非常普通的市场,这三种已上市抗体可能成为二线或者更后期的治疗选择。尽管如此,由口服CGRP拮抗剂驱动的急性偏头痛市场可能会在2027年翻倍,超过40亿美元,玩家们很快就可以从急性领域的CGRP靶向疗法中获益。(生物谷Bioon.com)

 

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