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Cell:新研究揭示抗体的一种意料之外的作用机制

来源:本站原创 2019-02-12 12:30

2019年2月12日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学等研究机构的研究人员通过研究从由冠状病毒引起的严重急性呼吸综合征(SARS)或中东呼吸综合征(MERS)的幸存者中分离出的人单克隆抗体,揭示出令人吃惊的抵抗致命病毒的免疫防御策略。针对这些高度强效的抗体的原子和分子信息可能为阻止这些严重的有时是致命性的肺部感染提供新的见解。相关研究结果于2019年1月31日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Unexpected Receptor Functional Mimicry Elucidates Activation of Coronavirus Fusion”。论文通讯作者为华盛顿大学医学院生物化学系的David Veesler。论文第一作者为华盛顿大学医学院生物化学系的Alexandra Walls和Xiaoli Xiong。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.028。

当前,还没有针对6种能够感染人类的冠状病毒的疫苗或特异性疗法。这些冠状病毒中的一些仅引起常见的感冒样症状,但是其他的冠状病毒引起致死性肺炎。过去在几个国家发生的致命性疫情预示着冠状病毒介导的大流行病是有可能发生的。

此外,对蝙蝠中冠状病毒的遗传监测,以及MERS冠状病毒(MERS-CoV)在单峰骆驼中自然流行的事实表明,之前爆发的疫情可能并非是不常见的。动物/人类物种屏障可能会再次被跨越,并在未来导致新型冠状病毒出现。

作为预期和准备计划的一部分,世界各地的传染病科学家们正在努力开发一种抗冠状病毒库。Veesler及其团队正试图了解SARS冠状病毒(SARS-CoV)和MERS-CoV如何感染人类,以及它们的存在如何引起免疫系统的反应。他们对中和抗体如何靶向冠状病毒的细胞侵袭复合物特别感兴趣。

冠状病毒具有多功能性的表面刺突,这些由刺突糖蛋白(spike glycoprotein)组成的刺突识别和结合位于宿主细胞表面上的受体。它们随后将病毒和细胞膜融合在一起。冠状病毒使用三聚体刺突糖蛋白作为它们的分子入侵工具。

这些刺突糖蛋白密集地装饰在冠状病毒的表面上。刺突糖蛋白是冠状病毒感染性和致病性的关键。它们是中和抗体的作用靶标,也是亚单位疫苗设计的重点。

Veesler团队之前已研究了冠状病毒刺突在这种膜融合反应发生之前和之后的结构状态。他们观察到了刺突糖蛋白发生大量的构象变化。然而,关于这种膜融合级联反应激活的细节仍然是不清楚的。

在这项新的研究中,通过使用低温电镜和其他的强大技术,这些研究人员对来自SARS和MERS幸存者的中和性单克隆抗体在分子水平上如何抑制这两种冠状病毒(SARS-CoV和MERS-CoV)提供了新的见解。他们的发现也有助于阐明冠状病毒膜融合激活的不寻常性质。

这些研究人员发现来自SARS和MERS幸存者的中和性单克隆抗体都能阻止各自的病毒刺突与宿主细胞膜上的受体之间的相互作用。来自SARS幸存者的中和性单克隆抗体还具有某种意想不到的作用:它在功能上模拟受体结合并诱导病毒刺突经历构象变化,从而导致膜融合。这种触发似乎是由一种分子棘轮机制(molecular ratcheting mechanism)驱动的。

这些研究人员指出,“这一发现是功能模拟的一个前所未有的例子:抗体通过再现受体的作用来激活膜融合。”

这项研究使用分子成像来描述SARS和MERS冠状病毒刺突糖蛋白在与各自单克隆抗体形成的复合物中的结构。

这些研究人员还提供了在整个病毒环境下修饰这些刺突糖蛋白的碳水化合物蓝图。冠状病毒利用这一策略来掩盖它们的融合复合物中的脆弱部分,从而限制抗体接触到这种脆弱部分,并且仅在识别和感染宿主细胞时才将它暴露出来。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Alexandra C. Walls et al. Unexpected Receptor Functional Mimicry Elucidates Activation of Coronavirus Fusion. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.028.
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