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Nat Chem Biol:在人细胞中利用蛋白酶设计出对外部刺激作出快速应答的逻辑电路

来源:本站原创 2019-02-07 08:23

2019年2月7日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自斯洛文尼亚国家化学研究所的研究人员开发出一种新方法来调节人细胞应答,使得细胞在数分钟而非数小时内对细胞外部的刺激作出应答。他们认为他们的系统可能用于各种医疗应用。相关研究结果发表在2019年2月的Nature Chemical Biology期刊上,论文标题为“Design of fast proteolysis-based signaling and logic circuits in mammalian cells”。
图片来自Nature Chemical Biology, 2019, doi:10.1038/s41589-018-0181-6。

鉴于细胞的功能是建立在大量过程的基础上的,这些过程共同作用来检测和响应各种刺激。控制细胞应答在细胞疗法中起着重要的作用,这是因为这能够提高它的效率和安全性。合成生物学将细胞视为我们能够根据我们的需求进行编辑和重编程的机器或计算机。虽然基因工程取得的进展已经允许对生物输入和化学输入进行精确感知和对这些输入作出的响应进行编程,但是在此之前,细胞内的较慢信息处理速度仍然是一个主要障碍。在这项新的研究中,这些研究人员报道他们能够在几分钟而不是几小时内检测出细胞对编程性输入(programmed input)作出的应答。

论文共同第一作者、斯洛文尼亚国家化学研究所合成生物学与免疫学系博士生Tina Fink说,“通常而言,生物电路(biological circuit)是以基因表达调节为基础的。这意味着环境中的任何输入或变化首先都会激活基因转录,即DNA经转录后产生RNA,随后RNA经翻译后产生蛋白。这个过程可能需要几个小时。另一方面,我们的系统建立在已存在于细胞中的蛋白进行处理的基础之上,这就允许我们能够规避缓慢的转录和翻译过程。”

控制蛋白活性的两个重要过程是蛋白裂解和蛋白组装成更高级复合物。比如,科学家们经常将荧光素酶蛋白分成两部分,这两个部分能够相互作用,从而产生一种功能性复合物来催化产生光的反应。论文通讯作者、斯洛文尼亚国家化学研究所合成生物学与免疫学系主任Roman Jerala博士说,“我们的团队使用蛋白酶(在特定位置切割其他蛋白的蛋白)并将它们与卷曲螺旋结合起来,其中卷曲螺旋作为一种分子拉链起作用,允许受控的蛋白偶联。这些蛋白酶受到修饰使得它们仅在存在确定的化学信号或光的情况下才有活性。这些蛋白酶诱导切割,接着对靶蛋白进行重排,并且对信息的准确加工能够通过光测量检测到。通过这种方式,我们能够打开和关闭蛋白的活性。”

尽管所有实验都将光发射测量为功能输出,但是这项研究的最终目标是控制医学上重要的蛋白的分泌,比如胰岛素,参与防御病原体的蛋白,或者参与凝血级联反应的蛋白。论文共同第一作者Jan Lonzarić博士(当前在美国麻省理工学院从事博士后研究)说,在解决响应速度之后,这个系统的下一个重要的特性是设计平行或顺序反应的能力,比如逻辑门或级联反应。“我们用来控制蛋白组装的蛋白酶也能够用同样的方式加以控制,仅需使用另一种蛋白酶。我们成功地展示了一种三层级联反应和逻辑门,从而允许对各种输入的组合进行编程性应答。”

仅在这项新的研究发表前几周,来自美国加州理工学院的一个研究团队在Science期刊上发表了一篇论文:在蛋白酶的帮助下实现人细胞激活。Lonzarić认为,由不同大学和研究所发表的论文证实“我们已解决了一个重要问题,并找到了一个强有力的解决方案”,而Jerala补充道,“这两种设计之间的差异让我们的系统更快更容易在不同的细胞类型中使用”。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Tina Fink et al. Design of fast proteolysis-based signaling and logic circuits in mammalian cells. Nature Chemical Biology, 2019, doi:10.1038/s41589-018-0181-6.
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