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Cell:中科院高光侠课题组揭示新型抗病毒因子抑制HIV-1程序性-1核糖体移码机制

来源:本站原创 2019-02-04 13:09

2019年2月4日/生物谷BIOON/---病毒的基因组大小通常相对较小。为了增加基因组的信息内容,许多病毒采用一种称为程序性核糖体移码(programmed ribosomal frameshifting)的翻译记录机制。

翻译中的核糖体在-1PRF信号处停下来。虽然大多数核糖体沿着初始的阅读框移动,但是一小部分核糖体在向后移动一个核苷酸后沿着一个新的阅读框移动,从而产生两个羧基末端存在差异的蛋白产物。HIV-1使用程序性-1核糖体移码(programmed -1 ribosomal frameshifting, -1PRF)来产生病毒复制所必需的Gag和Gag-Pol。

-1PRF机制存在于所有的生物界中。在真核生物中,-1PRF也可能导致终止密码子过早出现,这可能导致mRNA降解。-1PRF机制在基因表达的转录后调控中起重要作用。然而,-1PRF机制如何受到宿主因子调节在很大程度上是未知的。

如今,在一项新的研究中,中国科学院生物物理研究所的高光侠(GAO Guangxia)课题组在2019年1月24日的Cell期刊上发表了一篇标题为“Regulation of HIV-1 Gag-Pol Expression by Shiftless, an Inhibitor of Programmed -1 Ribosomal Frameshifting”的论文中,报道了一种抑制-1PRF的新型宿主抗病毒因子,他们称之为Shiftless。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.12.030。

高光侠课题组致力于研究病毒-宿主相互作用的分子机制。为了鉴定抑制-1PRF机制的宿主因子,他们证实I型干扰素能够抑制Gag-Pol---HIV-1的-1PRF蛋白产物---表达。通过筛选干扰素刺激基因(ISG)抑制Gag-Pol表达的能力,他们鉴定出Shiftless(最初命名为C19orf66)。Shiftless对所有测试的病毒和细胞基因中的-1PRF显示出相当大的抑制活性,这表明它是一种广谱-1PRF抑制剂。

为了探究Shiftless的作用机制,高光侠课题组分析了Shiftless与-1PRF RNA和翻译中的核糖体之间的相互作用,其中后两者是-1PRF过程中的两个关键因素。Shiftless与后两者之间相互作用。基于这一结果,他们猜测Shiftless与翻译中的核糖体和-1PRF RNA同时结合可能使核糖体陷入一种非生产性状态,从而停滞在-1PRF RNA上。停滞的核糖体应当通过质量控制机制加以拯救,从而导致过早翻译终止(premature translation termination, PMT)。

通过使用一种敏感的报告系统,这些研究人员检测到过早翻译终止产物,从而证实了他们的猜测。他们证实过早翻译终止是由宿主翻译释放因子eRF1和eRF3执行的。

此外,这些研究人员提出了Shiftless抑制-1PRF的工作模型。Shiftless与-1PRF信号RNA和翻中的译核糖体之间相互作用,从而导致核糖体在-1PRF位点停滞下来。再者,Shiftless招募翻译释放因子eRF1-eRF3来拯救停滞的核糖体,从而导致过早翻译终止产物产生。

鉴于-1PRF是一种广泛使用的机制,因此这些结果可能对许多不同领域产生深远的影响。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Xinlu Wang et al, Regulation of HIV-1 Gag-Pol Expression by Shiftless, an Inhibitor of Programmed -1 Ribosomal Frameshifting, Cell (2019), doi:10.1016/j.cell.2018.12.030.
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