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最新发现:KRAS突变阳性的NSCLC对 KRASi+PI3Ki联合用药敏感

来源:本站原创 2019-02-01 10:38

 近日,美国马萨诸塞州波士顿市麻省总医院癌症中心,Sandra Misale研究团队发现,KRAS突变阳性的非小细胞肺癌( NSCLC)PDX模型对KRASi+PI3Ki联合用药方案敏感,相关研究成果已于2018年10月在国际著名期刊《Clinnical Cancer Reserch》上发表。

KRAS突变型肺癌一直难以接受包括那些针对MAPK通路的治疗。KRAS p.G12C等位基因共价抑制剂可直接特异地抑制癌细胞中突变的KRAS。然而,对于其他靶向治疗,这些抑制剂的治疗潜力可能会受到原发耐药机制的影响。因此,可能需要开发联合用药策略来提高疗效。

Sandra Misale研究团队首先收集了12个可以商购获得的KRAS p.G12C突变阳性NSCLC细胞系,这些细胞系基本上可以反映携带有KRAS p.G12C突变阳性NSCLC的异质性。然后,通过对这些细胞系的分析,确认PI3K–AKT信号通路与KRAS突变阳性NSCLC使用KRAS G12C抑制剂- ARS1620后的耐药机制相关(图1)。同时,高通量药物筛选结果也显示,G12Ci+PI3Ki联合抑制在细胞系中也能有很好的抑制肿瘤细胞生长的效果(图2,图3)。为更进一步确认这一结果,研究团队又通过采集KRAS p.G12C突变阳性NSCLC临床患者的肿瘤样本建立PDX模型,并通过PDX药效试验进一步验证了G12Ci+PI3Ki联合用药对ARS1620单药耐药的KRAS p.G12C NSCLC PDX模型有很好的in vivo药效效果(图4)。

图1 ARS1620抑制剂处理后细胞信号通路分析

图2. 高通量筛药结果显示ARS1620抑制剂与PI3K抑制剂联用有协同作用

图3. In vitro实验结果显示ARS1620抑制剂与PI3K抑制剂联用对ARS1620耐药的的KRAS p.G12C细胞系有效

图4. PDX invo药效试验结果显示ARS1620抑制剂与PI3K抑制剂联用对ARS1620耐药的的KRAS p.G12C NSCLC PDX有效
这项研究的结果表明,PDX模型对于治疗方案的筛选以及对肿瘤发病机制和治疗耐药性基础机制方面的研究都具有巨大的潜力和意义。

目前,立迪生物已成功建成4例KRAS突变的肺癌PDX 模型(如下表5),同时针对其他肿瘤类型,我们已经成功建立了1000多例PDX肿瘤模型(如表6),可为耐药机制的研究和新药筛选提供 CRO 服务。如对这些PDX模型感兴趣,请联系400-821-0176。

表5 


表6

参考文献
Sandra Misale, Jackson P. Fatherree, Eliane Cortez, et al. KRAS G12C NSCLC Models Are Sensitive to Direct Targeting of KRAS in Combination with PI3K Inhibition. Clin Cancer Res. Published OnlineFirst October 16, 2018; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0368 
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