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漫谈质谱流式细胞技术在药物研发各阶段的应用

来源:本站原创 2019-02-01 10:13

 质谱流式细胞技术(Cytometry by time of flight 或称CyTOF)是多参数单细胞分析中最先进的技术之一。可应用于药物研发的各个阶段,包括优化药物筛选流程、发现新型标志物、筛选药物有效人群、实现用药后的免疫监测和预测等。在过去的几十年中,单细胞分析技术对药物的发现和研究产生了重大影响,其中,流式细胞技术在小分子和生物制剂中的应用促进了单细胞功能测定、细胞系分化和分选、生物标志物发现、药物毒性评估以及药代动力学和药效学的研究。传统流式细胞技术对单细胞分析的影响不容小觑。但是因为自身通道数量有限和串色等问题限制了它的应用。质谱流式细胞技术可以在有限样本的条件下同时检测近40种不同标志物,使得研究更全面,深入。质谱流式细胞技术的出现对单细胞表型、信号通路、功能性标志物的研究具有重要的意义,使其在药物研发中被广泛应用。




质谱流式细胞技术在药物研发临床前阶段中的应用

在药物发现和临床前研究中,流式细胞技术被广泛应用于高通量药物筛选,主要通过筛选含有报告蛋白的细胞系,在细胞系建立中分选(克隆)细胞,和功能性实验及生物标记物的探索。传统的流式细胞术只用于化合物库中的靶向筛选,而质谱细胞技术还可在先导化合物作用机制研究方面发挥重要作用,这些先导化合物一般都是针对特定的潜在治疗获益而预筛出的化合物。例如,在激酶抑制剂筛选领域,质谱流式可测定主要靶点的动态参数、同时也测定抑制剂作用于其它激酶的脱靶效应和靶点上下游通路的变化,由此可用于更完整地阐明抑制剂的药理学特征。换句话说,质谱细胞技术可以使研究人员能够创建潜在药物的激酶抑制图谱,这在早期药物研究中可以起到非常重要的作用。此外,质谱流式细胞技术还可以进行多重信号传导测定与深度表型和功能测定,从而使研究人员能够对从血液或组织原代细胞中的复杂混合物进行临床前评估。当目标化合物进入临床试验,这将在转化药理学研究中起到关键作用。

质谱流式细胞技术在药物研发临床阶段中的应用

在药物研发的临床阶段,当候选药物进入临床试验时,焦点通常转移到检测疗效,疾病严重性或治疗的非预期效果等生物标志物。质谱流式细胞术因可以在有限样本中同时检测近40个标志物使其具有独特的优势。深度表型结合功能测定,如与疾病或细胞功能障碍相关的细胞内细胞因子测定和关键磷酸化蛋白的基准水平(如转录因子:信号转导和转录激活因子,核因子-K B),可用于患者分级以确定治疗的目标人群。
质谱流式细胞技术能加速发现剂量优化的药效学标志物,评估药物安全性的毒理学标志物,以及疾病严重性和治疗功效的生物标志物。立迪生物可提供质谱流式细胞的技术服务,包括免疫检测Panel(29个markers)以及个性化定制服务等。




立迪生物提供的质谱流式细胞技术是用重金属代替传统荧光标记的高通量流式技术,相比于传统流式来说,它是对单细胞进行更系统、更精准的多参数定量分析,可以实现疾病相关免疫系统的深度、精细研究。其中,高纯度重金属同位素确保了最低的背景以及最小的信号重叠;飞行时间质谱(TOF)技术,使其具有极高的信号分辨能力,可以将各个同位素标签的信号完全分开,最大限度减少“串色”的发生;同时,使用基于钯元素的Barcoding技术,可以将不同样本混在一起染色及检测,这样,在提高数据质量的同时,也提高了实验通量,能够更加精准、高效的分析各个实验变量。


参考文献
Kondala R. Atkuri, Jeffrey C. Stevens, and Hendrik. Neubert Mass Cytometry: A Highly Multiplexed Single-Cell Technology for Advancing Drug Development. Drug Metab Dispos. 2015 Feb 43:227–233.

Krieg C, Nowicka M, Guglietta S, et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Med. 2018 Feb;24(2):144-153.
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