打开APP

2019年1月HIV研究亮点进展

  1. HIV

来源:本站原创 2019-01-31 23:52

2019年1月31日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致
2019年1月31日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。
图片来自The Wistar Institute。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的1月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.PNAS:揭示人体蛋白Apobec3A抑制HIV重新激活机制
doi:10.1073/pnas.1819386116


许多关于HIV病毒的研究都集中在预防感染上,但是很少有人了解身体如何在感染后控制这种病毒。在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学的研究人员揭示出一种称为Apobec3A的蛋白的作用:一旦HIV入侵人体细胞,它就阻断这种病毒的基因表达。相关研究结果于2019年1月22日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Apobec3A maintains HIV-1 latency through recruitment of epigenetic silencing machinery to the long terminal repeat”。论文通信作者为耶鲁大学免疫学家Akiko Iwasaki,论文第一作者为Iwasaki实验室博士后研究员Manabu Taura。

这些研究人员研究了遭受潜伏性HIV感染的T细胞系。已知蛋白Apobec3A在早期感染阶段抑制HIV。他们观察了对基因进行修饰---让基因Apobec3A过量表达或敲除它---的影响。他们发现Apobec3A通过与HIV DNA的一个区域结合来阻止HIV重新激活,而这个区域原本会促进HIV重新激活。Apobec3A与这个区域的结合会招募抑制HIV的酶复合物。他们随后利用HIV感染的人T细胞开展实验,证实了这些发现。

这些研究人员指出,尽管还需开展更多的研究,但是这项新的研究表明Apobec3A可能是开发抑制HIV的治疗方法的关键。Iwasaki说,“这可能是阻止HIV整合到细胞基因组中的一种良好的靶标。如果我们能够找到一种在受到潜伏感染的细胞中表达Apobec3A的方法,那么我们就能够阻止HIV重新激活。这是一件好事,这是因为如果HIV感染者中的受感染细胞不能表达病毒基因,那么就不会有疾病产生。”

2.Cell子刊:减缓T细胞迁移的HIV蛋白也提高了这种病毒的存活
doi:10.1016/j.chom.2018.12.008


传统的观点认为HIV作为游离的病毒颗粒在全身传播。近期的研究挑战了这个传统观点,指出受到被HIV感染的T细胞在组织和循环系统中迁移,随后通过与未被感染的细胞直接接触,来传播这种病毒。之前已证实一种称为Nef的HIV蛋白下调几种参与信号转导的蛋白的功能,并且破坏被认为促进细胞迁移的过程。但是Nef和其他的HIV蛋白如何影响被感染的T细胞的迁移能力,仍然得到充分的研究。

在一项新的研究中,来自美国麻省总医院的研究人员鉴定出蛋白Nef的一种新的功能:在感染的最早阶段减缓HIV病毒传播。不过,他们还发现在最初减缓感染传播后,这种功能可能有助于这种病毒通过逃避免疫反应在以后存活下来。相关研究结果近期发表在Cell Host & Microbe期刊上,论文标题为“HIV-1 Balances the Fitness Costs and Benefits of Disrupting the Host Cell Actin Cytoskeleton Early after Mucosal Transmission”。

3.Nature:重磅!揭示HIV招募FTSJ3逃避宿主先天免疫识别机制
doi:10.1038/s41586-018-0841-4


在哺乳动物中,RNA的2'-O-甲基化是细胞的先天免疫系统区分内源性信使RNA(mRNA)和外源性mRNA的一种分子特征。然而,RNA的2'-O-甲基化的分子功能尚未得到充分的理解。

在一项新的研究中,法国研究人员纯化出TAR RNA结合蛋白(TAR RNA-binding protein, TRBP)、它的相互作用搭档,并鉴定出一种不依赖于DICER的含有FTSJ3的TRBP复合物,其中据推测,FTSJ3是一种2'-O-甲基化转移酶(2′-O-methyltransferase, 2′O-MTase)。 体外和体内实验表明FTSJ3就是一种通过TRBP被招募到HIV RNA上的2'-O-甲基化转移酶。通过使用RiboMethSeq分析,这些研究人员在HIV基因组的特定位点上鉴定出主要依赖于FTSJ3的2'-O-甲基化。

在FTSJ3敲低细胞(指的是FTSJ3基因表达受到抑制的细胞)中产生的HIV-1病毒表现出减少的2'-O-甲基化,并通过RNA传感蛋白MDA触发人树突细胞中的1型干扰素表达。由此诱导的IFN-α和IFN-β表达导致HIV表达下降。

综上所述,这些研究人员鉴定出HIV-1用来逃避先天免疫识别的一个意料之外的机制:将TRBP-FTSJ3复合物招募到HIV-1病毒RNA上以及发生的2'-O-甲基化。

4.JAMA:关于HIV的科学很清楚,检测不到就等于无法传播
doi:10.1001/jama.2018.21167


美国国家卫生研究院(NIH)的官员说,近年来,大量的临床证据已牢固确定了HIV未检测到就等于没有传播(Undetectable = Untransmissible, U=U)的概念在科学上是合理的。 U = U意味着通过服用抗逆转录病毒药物(ART)和坚持接受这种治疗来实现并维持无法检测到的HIV病毒载量(即血液中的HIV含量),HIV感染者将无法通过性传播途径将这种病毒传播给其他人。来自美国国家过敏与传染病研究所(NIAID,它是NIH的一个下属机构)的官员在JAMA期刊上撰写一篇标题为“HIV Viral Load and Transmissibility of HIV Infection”的评论性文章,综述了支持U=U的科学证据,并讨论了广泛接受这一信息的意义。

在这篇新的评论性文章中,NIAID主任Anthony S. Fauci博士及其同事们总结了大型临床试验和验证U = U的队列研究的结果。具有里程碑意义的接受NIH资助的HPTN 052临床试验表明在血清学上不同的异性恋夫妇之间,当携带HIV的性伴侣体内的HIV病毒载量持续受到抑制时,HIV在这些异性恋夫妇之间没有发生相关联的传播。随后,PARTNER和Opposites Attract研究证实了这些发现并将它们扩展到男同性恋人中。

U = U作为HIV预防方法的成功取决于通过按规定每天服用ART药物来实现和维持不可检测到的HIV病毒载量。许多因素,包括无法获得高质量的医疗保健,都能够让ART治疗的依从性变得困难。为了提高U = U的整体成功率,这些NIAID官员强调了实施帮助患者保持治疗并解决日常治疗面临的障碍的计划的重要性。

5.J Immunol:很多HIV感染者遭受多种并发症的原因可能在于SLAMF7功能障碍
doi:10.4049/jimmunol.1800847


对HIV感染者而言,控制HIV病毒感染的治疗方法已取得了很大进展。但是许多感染者仍然在与许多其他疾病相关并发症(比如神经认知障碍、心血管疾病、糖尿病和慢性炎症)作斗争。这些并发症发生的原因尚不完全清除,但是许多指标都表明免疫系统过度活跃,HIV感染者对此非常熟悉。

在一项新的研究中,来自美国密歇根州立大学的研究人员发现作为一种免疫受体,SLAMF7能够在被单核细胞(一种白细胞)激活时降低身体的免疫反应。这一研究结果是在对健康人和HIV感染者进行研究后得出的。然而,对那些经历过无数健康问题的HIV感染者而言,这些研究人员发现这些人体内的SLAMF7无法正常地发挥功能。他们还发现SLAMF7通过增加蛋白CCL3L1的水平来让单核细胞对HIV病毒具有更强的抵抗力,其中已知CCL3L1使得这种病毒更难侵入细胞内。相关研究结果发表在2019年1月1日的Journal of Immunology期刊上,论文标题为“SLAMF7 Is a Critical Negative Regulator of IFN-α–Mediated CXCL10 Production in Chronic HIV Infection”。论文通讯作者为密歇根州立大学骨科医学院微生物学与分子遗传学助理教授Yasser Aldhamen。论文第一作者为Aldhamen实验室的四年级博士生Patrick O'Connell。

O'Connell说,“SLAMF7起着类似跷跷板的作用,让免疫系统保持平衡。当受体因发生感染而需要激活免疫细胞时,它们会与这些细胞结合并与其他的受体一起激活免疫系统。当感染或炎症迹象消失时,这些受体会进行调整,从而关闭免疫反应。”

6.Science:揭示先天免疫系统介导的HIV纳米颗粒免疫原靶向生发中心机制
doi:10.1126/science.aat9120


免疫系统能够识别纳米和微米大小的颗粒(比如病毒和细菌)并对它们作出反应。纳米颗粒经输入淋巴被运送到淋巴组织中,经内化和加工后用于树突细胞的抗原呈递,并且通过B细胞受体(BCR)的结合激活B细胞。免疫识别的这些特征促进人们将纳米颗粒抗原用于许可的疫苗中,比如HPV疫苗和乙肝病毒疫苗,并且在开发新疫苗时促进人们设计纳米颗粒形式的免疫原。对HIV病毒而言,来自临床前动物模型的证据表明相比于单体抗原,纳米颗粒HIV免疫原能够更加高效地激活低亲和力的生殖系前体B细胞,促进增强的滤泡辅助T细胞(follicular helper T cell, Tfh)诱导和生发中心反应,并且促进诱导中和抗体反应。然而,人们对这种适应性免疫受到免疫原的物理形式影响的机制仍然知之甚少。

在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院等多家研究机构的研究人员比较了两种不同的发生高度糖基化的HIV抗原---一种源自gp120的小蛋白和一种较大的保持稳定的包膜蛋白(Env)三聚体---在以蛋白纳米颗粒形式或者以游离形式存在时在初次免疫后的命运。不同于单体抗原的是,纳米颗粒抗原被快速地运送到滤泡树突细胞(follicular dendritic cell, FDC)网络,随后以依赖于补体、甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)和免疫原聚糖(immunogen glycan)的形式聚集在生发中心。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers”。论文通讯作者为麻省理工学院的Darrell J. Irvine和斯克里普斯研究所的William R. Schief。

这些研究人员随后发现在缺乏MBL的小鼠中,免疫原不能定位到FDC细胞中或者让免疫原去糖基化都会显著地影响抗体反应。

这些研究发现揭示出糖基化的纳米颗粒抗原触发MBL介导的先天免疫识别机制,从而导致它们以依赖于补体的形式转运到FDC细胞中,并且随后在体内的生发中心聚集。这种靶向转运与增强的抗体反应相关联,这表明调整免疫原糖基化可能是设计未来的纳米颗粒疫苗或免疫调节剂的关键标准,并且为在抗体事先不存在的情形下免疫原如何定位到FDC细胞中提供了一种解释。这些结果在HIV疫苗开发的背景下尤其令人关注,这是因为在现存的HIV疫苗开发过程中,致密的HIV包膜“聚糖屏障(glycan shield)”通常被视为实现高效的抗体反应的障碍。

7.Cell Host Microbe:一种阻断HIV的创新方法遭遇拦路虎
doi:10.1016/j.chom.2018.11.011


在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学的研究人员发现靶向一种有前景的分子靶标有可能阻止能够导致血癌和艾滋病(AIDS)的逆转录病毒的扩散,但是这却可能让宿主容易受到其他的病毒性病原体的感染。相关研究结果于2018年12月27日在线发表在Cell Host&Microbe期刊上,论文标题为“A Protective Role for the Lectin CD169/Siglec-1 against a Pathogenic Murine Retrovirus”。论文通信作者为耶鲁大学的Pradeep Uchil博士和Walther Mothes博士。

HIV和小鼠逆转录病毒都劫持称为巨噬细胞的免疫细胞,从而从体液扩散到淋巴组织。Uchil、Mothes及其团队发现阻断这些巨噬细胞表面的凝集素CD169能够降低小鼠模型中的逆转录病毒感染。然而,这些研究人员发现,这样做会使得这些小鼠容易受到导致其他的导致血癌的致病性逆转录病毒的感染。

8.Cell Rep:细胞尺寸和周期状态或会影响HIV感染机体的决策
doi:10.1016/j.celrep.2018.12.009


近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自伊利诺伊大学的科学家们通过研究发现,细胞尺寸和细胞的周期状态或许在HIV中扮演着关键的决定性作用。如今抗逆转录病毒药物的开发使得HIV感染成为了一种可控的慢性疾病,然而如果未能及时诊断或治疗,HIV感染就会进化成为AIDS(获得性免疫缺陷综合征),2017年全球大约有100万人因感染HIV而死亡。

挽救生命的药物并不能治疗HIV,因为当HIV感染机体后其会偷偷地靶向作用诱发机体抵御任何感染的免疫反应的细胞,尤其是HIV会入侵CD4 T细胞,并不断复制最终接管CD4宿主细胞的DNA。研究者Roy Dar教授说道,当感染CD4 T细胞后HIV会经历两种命运中的一种,其要么会整合成为复制状态,诱发成百上千个感染性病毒颗粒的产生;要么会进入一种休眠状态。

据研究者介绍,较大的宿主细胞尺寸或能提供一种天然的细胞机制来帮助增强病毒表达所需要的细胞裂解量,同时当病毒决策发生偏离时也能够帮助破坏病毒的潜伏状态。Dar说道,这项研究中我们提出了一种被动性的宿主细胞主导病毒制定决策的案例,当宿主细胞尺寸较小时病毒就不会发起攻击,只有当宿主细胞尺寸较大时病毒才会被重新激活。

此外,研究者还发现,细胞从潜伏状态过渡到活性状态依赖于细胞的周期(即细胞中DNA复制的阶段),同时其还受到了药物疗法的调节;研究者表示,我们可以使用药物疗法来调节特定细胞周期状态内外的细胞数量,从而感染HIV的激活决策;本文研究结果有望帮助研究人员开发抑制HIV感染的新型策略和疗法,后期研究人员还希望通过更为深入的研究来阐明细胞尺寸和周期状态如何影响HIV的感染决策。(生物谷Bioon.com)

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->