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精神分裂症新药!Concert公司新型氘化D-丝氨酸有效提升血浆暴露,降低肾脏毒性

来源:本站原创 2019-01-28 15:33


2019年01月28日讯 /生物谷BIOON/ --Concert Pharmaceuticals是一家临床阶段的生物制药公司,专注于应用其DEC平台(氘化分子平台)创造新型药物,以治疗严重疾病并满足患者中存在的未满足需求。该公司的方法是从先前已被研究过的化合物(包括已获得批准的药物)开始,利用氘化来提高药物的临床安全性、耐受性或疗效。该公司的创新药物管线目前针对自身免疫性疾病和中枢神经系统(CNS)疾病。

近日,该公司宣布已启动了CTP-692第二个I期临床研究。CTP-692是一种新型氘化D-丝氨酸,目前正开发用于精神分裂症的辅助治疗。此次启动的I期研究是一项单剂量递增研究,将在健康志愿者中评估CTP-692的安全性、耐受性和药代动力学特征。

Concert公司总裁兼首席执行官Roger Tong博士表示,“几十年来,所有已批准的精神分裂症药物都主要通过调节多巴胺或多巴胺和血清素受体发挥作用。通过激活谷氨酸途径作为NMDA的共同激动剂,CTP-692有潜力成为治疗精神分裂症的一种安全有效的新辅助治疗方法,治疗阳性和阴性症状和认知功能障碍。我们非常高兴继续推进I期项目,并计划在2019年第四季度将CTP-692推进至II期临床,该研究的结果将支持进一步的关键性III期评估。”


氘化(氘取代)示意图(图片来源:Concert公司)

之前启动的一项交叉I期研究在澳大利亚开展,评估了单剂量CTP-692相对于D-丝氨酸的安全性、耐受性和药代动力学。结果显示,在接受这2种化合物治疗的个体中,CTP-692比D-丝氨酸有更高的血浆暴露。此外,健康志愿者对CTP-692的耐受性良好,无严重不良事件报告。

根据在美国的研究性新药申请(IND),Concert公司将开展I期项目的第2个研究,在双盲、安慰剂对照试验中评估CTP-692的安全性、耐受性和药代动力学。I期单剂量递增试验还将评估食物对CTP-692药代动力学的影响。此外,I期项目还将包括一项双盲、安慰剂对照、多剂量递增亚基,评估CTP-692口服给药7天。I期项目的顶线数据预计在2019年上半年发布。

CTP-692临床项目得到了Concert公司临床前研究的支持,这些研究表明CTP-692有可能改善D-丝氨酸的安全性。已发表的临床前研究数据表明,D-丝氨酸可引起肾脏毒性。Concert公司的临床前研究表明,选择性氘化修饰导致CTP-692的暴露量相对于类似剂量的D-丝氨酸增加,并且在D-丝氨酸引起肾脏毒性的剂量下,使用CTP-692不会引起血清肌酐和血尿素氮的变化。这些临床前结果已在2018年11月举行的美国毒理学学会年度会议上公布:CTP-692: Selective deuterium modification of D-serine markedly decreases renal toxicity in preclinical testing

Concert公司氘化药物管线

CTP-692是一种氘修饰的内源性D-丝氨酸类似物。基于文献记载的D-丝氨酸作用,Concert公司认为CTP-692有可能恢复大脑关键区域的NMDA受体活性,改善精神分裂症患者的临床结局。与D-丝氨酸相比,CTP-692具有与人NMDA受体结合和激活的类似能力,在精神分裂症治疗中有可能提高安全性和改善临床结果。除了标准抗精神病药物外,CTP-692将作为辅助治疗药物开发,以改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状以及认知功能。

大量证据支持NMDA受体功能低下是精神分裂症的一个关键潜在机制。NMDA受体包含两个结合域,除了需要谷氨酸结合外,还需要与D-丝氨酸或甘氨酸等共激动剂激活NMDA受体。丝氨酸被认为是最重要的人类NMDA突触共激动剂。有证据表明,精神分裂症患者血浆和脑脊液(CSF)内源性D-丝氨酸水平降低,因此一段时间以来,人们一直假设给予NMDA共激动剂可对精神分裂症患者有益。(生物谷Bioon.com)

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