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2019年1月18日Science期刊精华

来源:本站原创 2019-01-27 21:31

2019年1月27日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2019年1月18日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.Science:揭示一种新的抗体疗法可阻止骨髓移植后的巨细胞病毒重新激活
doi:10.1126/science.aat0066; doi:10.1126/science.aav9867


在一项新的研究中,来自澳大利亚昆士兰医学研究院、昆士兰大学、西澳大学、珀斯狮眼研究所和美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员利用一种新开发的小鼠模型,挑战了存在已久的针对为何一种常见的病毒---巨细胞病毒(CMV)---能够在免疫系统受损的人(包 括接受骨髓移植的血癌患者)体内重新激活并导致危及生命的感染的观点。这一发现为开发出更便宜更安全的保护患者免受CMV伤害的治疗方法铺平了道路。相关研究结果发表在2019年1月18日的Science期刊上,论文标题为“Strain-specific antibody therapy prevents cytomegalovirus reactivation after transplantation”。论文通讯作者为弗雷德哈钦森癌症研究中心造血干细胞移植主任Geoffrey Hill博士和珀斯狮眼研究所的Mariapia Degli-Esposti。

之前关于CMV重新激活的研究着重关注T细胞。偶尔有人提示着免疫系统中的B细胞产生的抗体在抵抗CMV中发挥着一定的作用,但是它似乎是一种支持性作用。Hill说,利用抗体抵抗这种病毒的临床试验取得了令人失望的结果。但是Hill和他的研究团队发现由B细胞产生的 CMV毒株特异性抗体有助于在小鼠中抑制CMV,而且这种抑制并不需要任何其他免疫细胞的参与。

在未来,一种潜在的治疗方法可能使用通过从接触过CMV和正在接受骨髓移植的患者身上收集的抵抗这种病毒的抗体。这些抗体经过纯化后在实验室中扩增,随后在接受骨髓移植后,将它们给送回相同的患者体内。在弗雷德哈钦森癌症研究中心,Hill及其同事们如今正在开展临床研究来测试这种方法。

2.Science:重大进展!揭示纤毛二联微管组装机制
doi:10.1126/science.aav2567


我们的大部分细胞都含有不能移动的初级纤毛(primary cilium),即一类用于传递来自周围环境的信息的天线。一些细胞还具有许多用于产生运动的移动性纤毛。纤毛的“骨架”由二联微管(microtubule doublet)组成。纤毛在组装或功能上的缺陷可引起称为纤毛病 (ciliopathy)的各种病症。

如今,在一项新的研究中,来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)的研究人员开发出一种能够形成二联微管的体外系统,并揭示了它们进行组装的机制和动态变化。他们的研究揭示出微管蛋白在阻止纤毛结构不受控制形成中起着至关重要的作用。这种方法使得发现和利用人细胞 的纤毛和病原体的纤毛之间的潜在差异成为可能,从而有助于开发出新的疗法。相关研究结果发表在2019年1月18日的Science期刊上,论文标题为“Flagellar microtubule doublet assembly in vitro reveals a regulatory role of tubulin C-terminal tails”。

纤毛的底部有两个中心粒,其中中心粒是由微管形成的细胞器,此外微管也是细胞骨架的组成部分。中心粒是形成纤毛的起点,而纤毛由9个二联微管组成。论文共同通讯作者、日内瓦大学理学院细胞生物学系教授Paul Guichard博士解释道,“二联微管是形成纤毛和纤 毛发挥功能的一种至关重要的结构,但是迄今为止,它的组装是未知的。”由Paul Guichard和Virginie Hamel组成的一个研究团队开发出一种能够形成二联微管的体外系统。这些研究人员还与来自法国奥赛居里研究所和捷克布拉格生物技术研究所的研究人员合作,采用 了先进的显微技术和建模技术。

首先,中心粒通过组装微管蛋白而形成9个微管。二联微管随后在每个微管的表面上形成。Virginie Hamel解释道,“我们观察到二联微管的形成受到微管蛋白本身的调节,这是因为移除它的一个末端导致在这个位置上形成二联微管。这种效应很可能阻止二联微管在除纤 毛之外的其他位置上不受控制的形成,从而确保它发挥最佳的功能。”通过使用先进的显微镜拍摄这一现象,这些研究人员也首次发现第二个微管通过添加微管蛋白在两个相反的方向上进行组装。

3.Science:CRISPRa加入肥胖之战,无需对基因组进行编辑就能对抗肥胖
doi:10.1126/science.aau0629; doi:10.1126/science.aaw0635


在一项重要的新研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员证实CRISPR疗法可以在不切割DNA的情况下减少体内的脂肪。他们利用一种经过修饰的CRISPR版本提高某些基因的活性,从而阻止携带着导致极端体重增加易于发生的基因突变的小鼠出现重度肥胖。重要的 是,他们实现了持久的体重控制,而无需对小鼠基因组进行一次基因编辑。相关研究结果于2018年12月13日在线发表在Science期刊上,论文标题为“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”。

基因SIM1或MC4R---两个在调节饥饿和饱腹感中起着至关重要作用的基因---的单个拷贝发生突变在重度肥胖患者中是经常观察到的。当这些基因的两个拷贝都起作用时,人们通常能够控制他们的食物摄入。但是基因突变能够让其中的一个拷贝失去功能,这迫使人体完全 依赖于单个正常的基因拷贝,然而这个正常的基因拷贝本身无法足够地发出饱食信号,这就使得受到影响的个人具有无休止的食欲。结果就是他们无法控制他们的食物摄入并最终导致重度肥胖。但是,CRISPR技术取得的最新进展可能提供一种治疗方案。

在这项新的研究中所涉及的这种技术是一种称为CRISPR介导激活(CRISPR-mediated activation, CRISPRa)的技术。它是由加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授Jonathan Weissman博士及其团队开发出来的,它与常规CRISPR的不同之处在于它不会对宿主基因组进 行切割。它保持了常规CRISPR的引导系统,这种引导系统经编程后能够靶向特定的DNA序列,但是将与一串短肽(即SunTag array)融合在一起的没有切割活性的Cas9(dCas9)替换常规CRISPR中的有切割活性的Cas9。当CRISPRa找到其靶DNA序列时,这一串短肽能够在细 胞中招募转录激活因子,从而促进特定基因表达,但是没有发生基因编辑。

接受CRISPRa治疗的小鼠在体重上要比未治疗的小鼠减轻30%至40%。这种效果也是持久性的。这些研究人员对这些小鼠进行了10个月的监测---这是小鼠正常寿命的一小部分---并且发现那些接受CRISPRa单次治疗的小鼠在监测期间保持了健康的体重。

4.Science:新研究打破人们对基因如何影响早期胚胎发育的常规理解
doi:10.1126/science.aau0583


我们的身体大约有14万亿个细胞,每个细胞含有一个细胞核,每个细胞核含有长2米宽20个原子的DNA。为了适应每个细胞核,DNA缠绕在特定的蛋白周围。这些缠绕的DNA抑制基因调控蛋白结合到基因组中的蛋白编码片段上,这有助于将细胞不需要的基因保持在“关闭” 位置。

到目前为止,人们尚不清楚这种DNA包装如何影响早期胚胎的发育。在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现在小鼠胚胎---受精后仅8天大---中,基因组中的紧凑包装区域在蛋白编码基因上增加了。在这种细胞分化阶段几天后,这些 紧密包装的基因组区域松散开来,从而允许某些基因被读取和产生相应的蛋白。相关研究结果于2019年1月4日在线发表在Science期刊上,论文标题为“H3K9me3-heterochromatin loss at protein-coding genes enables developmental lineage specification”。

这些研究人员还发现紧凑包装区域受到三个甲基分子的标记,其中这些标记事件在基因组中的特定蛋白结合位点上发生。简单来说,更多的三甲基化导致更多的紧凑包装,这意味着较少的基因组产生用于最终产生全长蛋白的mRNA。另一方面,较少的三甲基化意味着较少 的紧凑包装,因此更多的基因组区域经转录后产生发挥功能的蛋白。

这些研究人员发现如果他们让三种添加甲基基团到染色体上的甲基转移酶失活,那么这就会导致细胞在不适当的位置上表达不合适的基因,这最终会导致组织死亡。比如,他们发现肝细胞中通常处于“关闭状态”的基因一旦被激活,这就会导致肝细胞死亡并最终导致肝 功能不足。

5.Science:小脑对奖赏回路和社会行为的调节
doi:10.1126/science.aav0581; doi:10.1126/science.aaw2571


小脑损伤表现为各种形式的认知障碍和异常的社会行为。 然而,小脑在这些疾病中的确切作用尚不清楚。通过利用小鼠开展研究,Carta等人发现从小脑深部核团(deep cerebellar nuclei)到大脑奖励中心---一个被称为腹侧被盖区(ventral tegmental area)的大脑 区域---的直接投射。 这些直接投射允许小脑在表现出社会偏好方面发挥作用。有趣的是,这种途径并不具有亲社会性。在社交探索期间,对腹侧被盖区的小脑输入更为活跃。 因此,腹侧被盖区神经元的去极化表现出与小鼠社会互动类似的奖励刺激。

6.Science:在纳米尺度和分子对比下对皮质柱和全脑进行成像
doi:10.1126/science.aau8302


光学显微镜和电子显微镜在理解大脑的复杂性方面取得了巨大的进展。然而,光学显微镜提供的分辨率不足以揭示亚细胞细节,而电子显微镜缺乏通量和分子对比度来显示毫米级大小或更大尺寸的特定分子成分。Gao等人将扩展显微镜(expansion microscopy)和晶格光 片显微镜(lattice light-sheet microscopy)结合起来,对的蛋白之间的纳米尺度空间关系进行成像,其中这些蛋白横跨小鼠皮层或整个果蝇大脑的厚度。这些空间关系包括树突棘上的突触蛋白、轴突上的髓鞘化,以及每个果蝇大脑区域多巴胺能神经元的突触前密度 。这种技术应当能够对神经发育、性别二态性、与行为或神经活动的结构相关性等进行统计学上丰富的大规模研究。

7.Science:光合复合体I的结构适应性使得铁氧还蛋白依赖性电子转移成为可能
doi:10.1126/science.aau3613; doi:10.1126/science.aaw0493


光合生物在一种需要化学还原当量(chemical reducing equivalent)和三磷酸腺苷(ATP)的过程中使用光来固定二氧化碳。平衡这些输入的比例是通过光合复合物I的电子流的短路来实现的,其中光子复合物I是一种质子泵,可导致ATP产生,但不会增加细胞中的净还原 当量。Schuller等人解析出光合复合物I的低温电镜结构,并继续使用电子载体蛋白铁氧还蛋白重建电子转移。

8.Science:通过不对称催化合成出jorunnamycin A和jorumycin
doi:10.1126/science.aav3421


在过去四十年中,除了较强的革兰氏阳性和革兰氏阴性抗生素特性之外,双四氢异喹啉(bis-THIQ)天然产物因具有超强的抗癌活性而得到了深入研究。针对这些复杂多环化合物的合成策略严重依赖于模拟它们的生物合成途径的亲电芳族化学反应,比如皮克特-施彭格 勒反应(Pictet–Spengler reaction)。Eric R. Welin等人报道了一种合成两种bis-THIQ天然产物jorunnamycin A和jorumycin的方法,它利用现代过渡金属催化的力量来进行三大键形成事件,并以高效率进行(分别需要15个步骤和16个步骤)。 通过放弃生物模拟, 这种策略允许制备更多样化的非天然类似物。

9.Science:鉴定出对疼痛作出反应的大脑回路
doi:10.1126/science.aap8586


疼痛的不愉快是一种与疼痛的感官品质不同的情绪现象。为了研究大脑如何处理与疼痛相关的情绪,Corder等人在自由表现的小鼠中使用了体内神经钙成像。他们鉴定出对疼痛作出反应的大脑回路,并直接测试了它们在与急性疼痛和慢性疼痛相关的动机行为中的因果关 系。

10.Science:农业占主导地位的景观降低蜜蜂的系统发育多样性和授粉服务
doi:10.1126/science.aat6016


生物多样性有时仅仅通过系统内的物种数量进行量化,从而让它能够发挥生态系统服务的作用。 Grab等人发现简单的物种计数太简单了。他们将遥感土地覆盖分析和作物生产记录与广泛的10年传粉昆虫群体调查和使用全基因组系统发育方法产生的完整物种水平的系统发 育相结合。他们发现数百万年的传粉昆虫进化在高度变化的农业环境中消失了,这使得授粉服务的减少远远超出了简单的物种数量统计所能达到的水平。(生物谷 Bioon.com)

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