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内含子并非垃圾DNA!两篇Nature揭示它们具有惊人的稳定性和功能

来源:本站原创 2019-01-26 08:42

2019年1月26日/生物谷BIOON/---科学家们长期以来一直困惑于为什么许多真核生物中的蛋白编码基因散布着没有明显生物学功能的非编码DNA片段。这些称为内含子(intron)的非编码DNA片段通常在转录和翻译之间从它们的原始mRNA转录本序列中移除并在蛋白产生之前迅速遭受破坏。

如今,两项新的研究揭示出内含子的一种意料之外的作用,至少在酵母中是如此:它们中的很多在剪接后长时间地逗留在细胞中,并且在应激条件下在调节细胞生长中发挥着重要的作用。相关研究结果于2019年1月16日在线发表Nature期刊上,论文标题分别为“Excised linear introns regulate growth in yeast”和“Introns are mediators of cell response to starvation”。
图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0859-7。

英国伦敦大学学院遗传学家JürgBähler(未参与这两项研究)评论道,“我发现这是非常令人吃惊和令人兴奋的,这是因为诸如内含子--通常被认为是细胞中的垃圾---之类的东西能够在饥饿等某些生理条件下起着如此巨大的调节作用。”

自1977年发现内含子以来,科学家们针对它们的存在提出了几种观点:比如,它们可能通过延长将DNA翻译为蛋白所需的时间来调节基因表达。内含子还允许选择性剪接,这是一种允许核糖体利用单个基因产生多种不同蛋白的过程。然而,加拿大雪布鲁克大学遗传学家Sherif Abou Elela说,人们总是认为内含子是垃圾DNA。

这项关于内含子在酵母中的功能的发现是由Elela的研究团队和另一个研究小组通过不同的方法独立完成的。在第一项研究中,美国麻省理工学院怀海德研究所RNA生物学家David Bartel及其团队偶然发现了这个现象:在一项无关的研究中,Bartel的前博士生Jeffrey Morgan(如今是犹他大学Jared Rutter实验室的一名博士后研究员)在对处于细胞生长下降阶段的酵母细胞进行RNA测序时,检测到许多内含子片段。这表明这些内含子在酵母细胞中聚集,而不是遭到降解。

经过进一步的研究,Bartel及其团队发现了34个内含子---大约占酵母内含子的11%---看起来非常稳定并且在剪接体复合物(spliceosome complex)周围徘徊,其中剪接体复合物是负责从mRNA前体中切除内含子的细胞机器。Bartel解释道,“看起来它们仍然结合到剪接体复合物的一些组分上,这会阻止它们遭到降解。”不过,他不确定这是如何精确实现的。

为了评估这些非常稳定的内含子的潜在生物学作用,Bartel团队利用CRISPR从酵母基因组中移除了少数几个内含子,并通过将正常的酵母细胞(即野生型酵母细胞)和经过基因改造的酵母细胞(即突变型酵母细胞)在一起培养,比较了这两种酵母细胞的生长。当营养资源非常丰富时,相比于野生型酵母细胞,突变型酵母细胞茁壮成长,然而,当营养资源非常有限时,情况并非如此。相比之下,当食物稀缺时,野生型酵母细胞茁壮成长,但是当食物丰富时,情况并非如此。Bartel说,明显地,“这些稳定的内含子要么有益于要么有害于”这些野生型细胞群体,具体而言就是在营养丰富的条件下,延缓它们的生长,同时在饥饿期间有助它们存活更长时间。

在第二项研究中,Elela团队从一开始就着手了解为何酵母具有内含子。Elela说,为了找到答案,他的团队系统性地构建了一个由295个酵母菌株组成的文库,其中每个菌株都有一个不同的内含子缺失。

在营养不足的环境中,内含子移除阻碍酵母细胞生长,这一点与Bartel团队的研究结果相类似,但是在资源充足时,对酵母细胞几乎没有影响。Elela团队发现酵母基因组中的许多内含子---大约90%---当被移除时都具有这种影响。

不过仍然不清楚内含子如何在饥饿条件下促进细胞存活。这两个研究团队都提出了一种机制,通过这种机制,这些内含子序列干扰了剪接体复合物,从而阻止它移除新转录的内含子。在营养稀缺的环境中,这将有利于细胞存活,这是因为这将阻止它们在没有足够资源的环境下试图生长而浪费能量。为支持这一观点,Elela团队的进一步实验表明在饥饿细胞中,内含子抑制蛋白产生所必需的核糖体蛋白基因表达。对他而言,这表明内含子允许更少的基因发生剪接和翻译,最终减缓细胞代谢和降低能量消耗,因而有助于这些细胞存活更长时间。

另一方面,在营养丰富的条件下,减缓细胞代谢将是有害的,毕竟细胞具有足够的生长资源。基于其他的实验,这些研究人员提出了一个理论模型:TORC1途径---一种控制酵母在对营养物作出反应时进行生长的关键信号级联反应---促进内含子在营养不足的环境下聚集。最终,这将有助于这些细胞在应激条件下更好地应对,从而确保细胞在营养物有限时不会因试图产生蛋白和生长而消耗宝贵的资源。Elela说,“好日子是垃圾,坏日子是宝藏。”

对于Bähler来说,这个想法很合理。他指出,已知TORC1途径可以调节核糖体蛋白产生,但是通过不同的机制。因此,他评论道,内含子聚集“似乎是剪接过程中的一个额外的控制水平”。

Bartel对这两个研究小组的研究结果非常着迷,不过他认为他在他的研究中观察到的非常稳定的内含子可能发挥着与Elela团队观察到的内含子不同的作用。与此同时,他想知道内含子的这些功能是否是保守的。他说,“内含子可能在很多地方具有功能。如果酵母可能是唯一能够使用这些切除的内含子的物种,我们会感到吃惊。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

J.T. Morgan et al., “Excised linear introns regulate growth in yeast,” Nature, doi:10.1038/s41586-018-0828-1, 2019.

J. Parenteau et al., “Introns are mediators of cell response to starvation,” Nature, doi:10.1038/s41586-018-0859-7, 2019.
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