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两篇Cell揭示血管紧张素受体的独特激活机制,有望开发出新的药物

来源:本站原创 2019-01-24 23:10

2019年1月24日/生物谷BIOON/---与当前使用的许多药物一样,降血压药物通常具有“脱靶”效应,这是因为我们迄今为止尚未精确地理解它们是如何起作用的。

如今,在两项新的研究中,来自美国杜克大学、加州大学洛杉矶分校、斯坦福大学和哈佛大学的研究人员准确地展示了一种至关重要的细胞表面受体如何与各种药物发生不同的相互作用,从而有望让人们为心脏病患者定制更具体的药物。这两项研究的结果近期均发表在Cell期刊上,论文标题分别为“Angiotensin Analogs with Divergent Bias Stabilize Distinct Receptor Conformations”和“Distinctive Activation Mechanism for Angiotensin Receptor Revealed by a Synthetic Nanobody”。
图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.12.005。

高血压影响三分之一的美国成年人,增加了大约7500万美国人患上心脏病和中风的风险。增加血压的血管收缩是由血管紧张素II(angiotensin II)与心脏、血管、肾脏、肾上腺皮质、肺部和大脑中细胞表面上的血管紧张素受体之间的相互作用触发的。称为血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker, ARB)的降血压药物通过阻止血管紧张素II与它的受体之间的结合来治疗高血压。但是在这样做时,这些药物也会阻止血管紧张素II的有益作用,包括增加心脏的力量和表现。作为第一篇论文的共同通讯作者,杜克大学医学教授James Lefkowitz博士说,在理想情况下,医生们希望阻止血管紧张素受体对血压的影响,而不会失去对心脏功能的正面影响。

在第一篇论文中,杜克大学的研究人员与美国各地的其他研究人员合作,旨在确定血管紧张素受体当被不同类型的药物激活时所呈现出的各种形状,这是能够设计更好的心脏药物的关键一步。

Lefkowitz实验室博士后研究员Laura Wingler博士说,“长期以来,人们认为这些受体具有‘关闭状态’和‘开启状态’,就像电灯开关那样。但是,这些受体并不是电灯开关;它们更像是具有多种设置或状态的刻度盘。在过去的10年中,人们并不清楚的是这些受体的状态看起来是什么以及为什么每种状态触发细胞内的不同事件。”

正如仅挤压气球的顶部会改变它的整个形状一样,激素和药物与受体外部的结合也会导致这种受体的面向细胞的部分发生变化。不同的激素和药物会按压在一种受体上的不同“开关”,从而以不同的方式改变它的形状。

Wingler说,首次观察到血管紧张素受体的这些特定形状“有助于我们更合理地开展药物设计。如今,我们知道我们的靶标是什么,以及我们需要靶向的机制。”

这些研究人员利用一种称为双电子-电子共振光谱学(double electron-electron resonance spectroscopy)的复杂技术来绘制这种受体与不同类型的激素和药物相互作用时的形状。他们发现这种受体呈现四种主要形状:一种与完全关闭这种受体的ARB相关联的形状;一种与血管紧张素II和完全开启这种受体的药物(它们会增加血压和改善心脏功能)相关联的形状;另外两种与改善心脏功能同时又不增加血压的药物相关联的形状。

在第二篇论文中,杜克大学的研究人员与哈佛医学院的Andrew C. Kruse教授及其团队一起使用X射线晶体学来观察这种受体在“完全开启”状态下冻结时的细节。

Wingler利用这种方法观察这种受体的复杂的三维结构。重要的是,这让他们观察到一种药物如何与这种受体发生相互作用,以及它按下哪些“开关”来改变这种受体的形状。

血管紧张素受体是一种称为G蛋白偶联受体(GPCR)的蛋白家族的成员,其中GPCR位于细胞膜中并与血液中的激素和药物相互作用。GPCR家族包括针对肾上腺素、组胺、阿片类药物以及许多负责味道和嗅觉的分子的受体,而且它们是大约三分之一的由美国食品药品管理局(FDA)批准的药物的作用靶标。

这些研究人员希望这些最新发现可能导致人们开发出靶向其他GPCR的定制药物,从而可能将所需的治疗效果与不必要的副作用分离开来。比如,这些原则已被用于开发已进入临床试验的靶向阿片类受体的新药物。这些下一代的阿片类受体药物可缓解疼痛,但不容易引起与吗啡和芬太尼相关的副作用,比如便秘和潜在致命性的呼吸减慢。

这两项新的研究有可能导致人们发现和开发新型药物,这些药物能够以之前不可能实现的方法操纵这些受体的形状。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Laura M. Wingler et al. Angiotensin analogs with divergent bias stabilize distinct receptor conformations . Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.005.

Laura M. Wingler et al. Distinctive Activation Mechanism for Angiotensin Receptor Revealed by a Synthetic Nanobody. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.006.
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