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Celgene布局新型CAR-T细胞疗法,引入合成生物技术可精准调控细胞因子表达水平和发挥有效治疗的时间

来源:药明康德 2019-01-24 22:12

近日,Obsidian Therapeutics宣布与Celgene公司展开战略合作,共同开发Obsidian的不稳定结构域(Destabilizing Domain,DD)技术,该技术可用于控制两种免疫调节因子IL12和CD40L的表达,这些因子可能增强过继细胞疗法的功效,但需要精确控制以优化其治疗效果。
 

(图片来源:公司官网)

控制基因表达是过继性免疫疗法的关键问题,目前的技术无法精确的去调控细胞发挥治疗作用的时间或细胞因子的表达水平,这使许多潜在的应用难以或无法安全有效地部署。缺乏可调性也使得瞬时表达的强效蛋白难以安全表达。

Obsidian公司开发的不稳定结构域(Destabilizing Domain,DD)技术有望解决这一问题。

不稳定结构域是一种小型的全人源蛋白结构域,它能保证融合有效负载蛋白的稳定性。开发者认为其可以很容易地添加到细胞或基因治疗产品中,通过构象改变来开启或关闭相关功能。在不存在特异性小分子配体的情况下,融合蛋白迅速降解,而在配体存在的情况下,融合蛋白变得稳定且可发挥功能。



 ▲Obsidian独有的DD技术
(图片来源:公司官网)

DD技术由两部分组成,第一部分是安装在基因载体中的合成生物框(synthetic biological cassette),它能将全人源的小型DD连接在想要表达的目标蛋白之前,产生融合蛋白。第二部分则是能控制该合成生物框的小分子药物。

在Obsidian公开的报道中,他们已经证明了一种临床上可转移的DD-CAR类药物在T细胞体内获得可调控的抗肿瘤活性。

该方法与其他调节转基因表达等方法相比具有许多潜在的优势,其主要依赖于诱导型启动子的转录调节。Obsidian DD方法的独特优势包括:

    默认安全状态为OFF,蛋白质水平检测不到

    单独施用FDA批准的口服药物激活蛋白质表达,具有良好的药代动力学

    在配体停止给药后发生快速的、剂量反应性诱导和可靠的衰减

    能够调节具有许多不同结构和功能的蛋白质的表达

这是一种简单而“优雅”的调节转基因功能的系统,通过对细胞的改造可根据医生的需求随时“变身”,释放肿瘤过继细胞转移的潜力,并最终在所有形式的细胞和基因治疗中得到广泛应用。

目前进展

Obsidian已经完成了Thomas Wandless教授破坏稳定域(DDs)的原始工作,并创建了新的DDs库,其特性更加符合治疗用途,包括:

    所选药物均为FDA批准和非免疫抑制的小分子药物

    基于天然人类蛋白质,以降低潜在的免疫原性

    精确的on-off开关特性起到了变阻器功能

    优化的“OFF”基础状态特征

    可分离的接头

目前的研究思路包括:

    过继转移具有可调节的细胞因子的淋巴细胞,以帮助控制细胞扩增和渗透到实体瘤中

    调节CAR,精确滴定治疗并避免T细胞的无反应

    设置新型安全开关,可在无法控制毒性的情况下提供“救援”路径

Obsidian正在开发的可以调节细胞因子表达的去稳定域(DDs)细胞疗法,对这些药物的有效活性进行精确、动态的药理学控制,以优化它们在工程细胞疗法中的安全性和功效,该疗法同样旨在解决实体瘤目前面临的挑战,这为治疗实体瘤又增加一种新的思路。

关于ObsidianTherapeutics

Obsidian Therapeutics是一家生物技术公司,开发基于专有的去稳定域(DD)技术的药理操作系统的下一代细胞和基因疗法。Obsidian的主要计划为将可控功能的操作系统纳入CAR-T和其他细胞药物中,可以通过配套的小分子药物对其进行精确调整,以控制和优化治疗效果。该公司正在使用DD技术创建一系列受控制的因子,这些因子可以纳入细胞和基因疗法,为癌症和其他疾病的增强疗法提供药理控制。基于化学和系统生物学领域的领先研究员Thomas Wandless教授的工作,Obsidian成立于2015年,由一个强大的风险投资组合资助。该公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。(生物谷Bioon.com)

参考来源:

http://obsidiantx.com/science/

https://www.biospace.com/article/releases/obsidian-therapeutics-announces-strategic-collaboration-with-celgene-to-develop-novel-cell-therapies-with-tunable-immunomodulatory-factors-opening-potential-for-car-t-and-other-cellular-medicines-in-new-settings/


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