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微生物治疗: 开创溃疡性结肠炎治疗的新思路

  1. 肠道
  2. 微生态

来源:本站原创 2019-01-24 15:46

前言溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种会导致结肠与直肠发炎与溃疡的慢性疾病。其发作时的主要症状包括腹痛与腹泻,溃疡性结肠炎发作时还可能伴有体重减轻、发热以及贫血等症状。UC症状通常进程缓慢且轻重不一,表现出间歇性出现,两次发作中间常伴随有一段无症状期。溃疡性结肠炎的并发症可能包括关节、眼部或肝脏的炎症以及结肠癌。溃疡性结肠炎发生时,肠道免疫系统的平衡被破坏,复发的可能

前言

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种会导致结肠与直肠发炎与溃疡的慢性疾病。其发作时的主要症状包括腹痛与腹泻,溃疡性结肠炎发作时还可能伴有体重减轻、发热以及贫血等症状。UC症状通常进程缓慢且轻重不一,表现出间歇性出现,两次发作中间常伴随有一段无症状期。溃疡性结肠炎的并发症可能包括关节、眼部或肝脏的炎症以及结肠癌。溃疡性结肠炎发生时,肠道免疫系统的平衡被破坏,复发的可能性极高。该病发病的高峰通常在15至30岁的人,或60岁以上的人。女性和男性受UC影响的比例相同 [1] 。溃疡性结肠炎可以根据疾病的严重程度和发病部位进行分类,最常用的分类方法是蒙特利尔分类法,它将UC分为直肠炎(限于直肠)、左位结肠炎(包含远端结肠左曲)和广泛结肠炎(包含近端结肠左曲)(图1)。

 
图1. 溃疡性结肠炎的蒙特利尔疾病程度分类

图片来源:https://www.emjreviews.com/gastroenterology/symposium/changing-the-game-in-ulcerative-colitis-the-impact-of-gut-selective-therapy/

 
UC 的国内外发病率

流行病学调查显示,UC的患病率与地区的经济发展状况密切相关,且随着社会经济的不断发展呈快速上升趋势。在世界范围内UC的患病率为每10万人有5.50-24.30人发病,其中北美和欧洲等发达地区的患病率较高,分别约为每10万人有24.30人发病和每10万人有19.20人发病。亚洲和中东地区UC的患病率较低,分别约为每10万人有6.30人发病,而中国大陆地区UC的患病率约为每10万人有11.60人发病,然而,近年来UC在我国发病率的不断升高 [2] (图2)。
 
图2. 溃疡性结肠炎的流行病学调查
图片来源:https://gut.bmj.com/content/62/4/630

 
UC 的疾病机理

UC活动期的肠道粘膜呈弥漫性炎症反应。活动期并有大量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润,大量中性粒细胞浸润发生在隐窝上皮、固有膜、隐窝内及表面上皮。当隐窝脓肿融合溃破,粘膜出现广泛的小溃疡,并可逐渐融合成大片溃疡。固有膜内浆细胞、弥漫性淋巴细胞、单核细胞等细胞浸润是UC的基本病变。肉眼观见粘膜弥漫性充血、脆性增加、水肿,表面呈细颗粒状、糜烂及溃疡。由于结肠病变一般限于粘膜与粘膜下层,很少深入肌层,所以并发结肠穿孔、瘘管或腹腔脓肿少见。少数暴发型或重症患者病变涉及结肠全层,可发生中毒性巨结肠,肠壁重度充血、肠腔膨大、肠壁变薄,溃疡累及肌层至浆膜层。
UC的发病原因与发病机制目前均尚不完全明确,包括环境因素、遗传因素、免疫因素和微生物因素等在内的多种因素均能导致UC的发生。不过,随着科学界对UC病理机制认识的不断深入,可以肯定的是患者胃肠道中肠道微生物的异常免疫反应是UC最重要的病因。人肠道内含有多样化的动态微生物群体(肠道微生物群),肠道微生物群和人类宿主之间具有共生关系,肠道微生物为宿主提供营养,抵御致病微生物,促进免疫稳态(图3)。当这种稳态被打破时,UC便有可能发生,研究发现,UC患者的肠微生物群多样性明显减少,减少的主要是产丁酸菌的细菌(包括可抑制炎症因子生成的普氏菌),因此机体的免疫系统与肠道微生物的相互作用可能是UC发生和发展的最重要原因之一 [3-4] 。
 

图3. 肠道微生物群

图片来源:https://www.ibdrelief.com/learn/probiotics-and-ibd

 
研究表明,在UC患者体内,厚壁菌的多样性有所减少,拟杆菌和变形菌的多样性有所增加,这对于急性炎症反应而言,抗原物质的清除受阻,触发代偿性免疫反应进而导致慢性炎症。Balish等发现,将白细胞介素-10(IL-10)基因缺陷小鼠置于无菌环境中,给予粪肠球菌后证实也可诱发结肠炎 [5] 。Dianda等发现,将选择性T细胞受体基因缺陷的小鼠置于无菌环境中,观察其肠炎的发病情况,给予粪肠球菌后证实其可诱发结肠炎 [6]。上述两项研究表明肠道菌群成分是影响结肠炎发病进展的不可或缺的因素。同时UC患者肠道内球菌数目以及肠黏膜内NF-Kb、TLR4、HMGB-1、TNF-α、T-bet、RORC的表达水平显著高于健康人群,肠道内双歧杆菌数目以及肠黏膜内Foxp3、GATA-3、SOCS2、SOCS3的表达水平显著低于健康人群。且不同程度的菌群紊乱患者肠黏膜内各炎症因子与免疫细胞转录因子的表达也呈现出正相关关系,证实溃疡性结肠炎患者因肠道菌群紊乱可造成免疫应答紊乱及炎症反应[7-8] 。
 
UC 的当前治疗方法

目前,几种药物可用于缓解或治疗UC症状。如免疫抑制剂类(硫唑嘌呤)、氨基水杨酸盐类(柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇)和TNF-α抗体疗法(英利昔单抗、阿达木单抗等)。若病情严重或是出现像肠癌之类的并发症,则需进行结肠切除术。因此,尽管UC有许多治疗选择,如类固醇和其他减少炎症的药物。然而,这些都不能治愈这种疾病。
 
UC 的微生物治疗方法及目前开展的临床试验

对溃疡性结肠炎患者而言,纠正肠道微生态失调是一种有效的治疗方法。目前,针对肠道微生物群恢复的各种疗法已显示出良好的治疗效果,这些疗法包括益生菌、益生元、粪便微生物移植、抗生素和膳食多酚等,这些新的疗法都可以改变肠道微生物群的丰度和组成。胡艳艳等发现,研究组(柳氮磺胺吡啶加用益生菌)总有效率较常规治疗组(柳氮磺胺吡啶)高(P<0.05),两组不良发应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后两组TNF-α、IL-6、IL-8的表达量无统计学差异(P>0.05)。因此,柳氮磺胺吡啶联合益生菌治疗UC的有效性显著,且具有可接受的安全性。


近年来,通过粪菌移植(FMT)治疗溃疡性结肠炎的临床研究日益兴起,要进行FMT,临床医生和粪便银行从健康供体中取出粪便,并将粪便加工成均质溶液,以植入病人体内。加工的FMT储存在-80℃以保护供体的独特的共生细菌群落。下边编者就带您一起回顾一下这些新兴研究(图4)。
 
 
图4. 粪菌移植治疗溃疡性结肠炎
图片来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508515006800

 
1. Fecal Microbial Transplantation for C. Difficile and/or Ulcerative Colitis or Indeterminate Colitis (FMT)--粪便微生物移植治疗艰难梭菌感染和/或溃疡性结肠炎或不确定性结肠炎(FMT)
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03268213
发起人:纽约大学石溪分校
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03268213?term=Microbial&cond=Ulcerative+colitis&draw=5&rank=1

简介:

这是一项单臂I期临床研究,共计100例符合条件的患者入组。粪便微生物移植将提供给符合条件的艰难梭菌患者和符合条件的溃疡性结肠炎或不确定性结肠炎患者作为研究性新药治疗。预计2022年6月完成试验。

 
 
2. The Effect of Therapeutic Fecal Transplant on the Gut Microbiome in Children With Ulcerative Colitis (FMT_UC)--治疗性粪便移植对溃疡性结肠炎患儿肠道微生物组的影响(FMT_UC)
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02291523
发起人:洛杉矶儿童医院
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02291523?term=Microbial&cond=Ulcerative+colitis&rank=2
 
自2015年以来,生物谷已经成功举办四

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