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靶向“不可成药”靶点 不限癌种药物启动1/2期临床

来源:药明康德 2019-01-17 12:28

 

靶向肿瘤药物公司Mirati Therapeutics日前宣布,精准靶向KRAS特定突变体的抑制剂MRTX849启动1/2期临床试验,旨在治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤晚期患者。

KRAS是多种癌症的驱动基因,调节癌细胞增殖、凋亡和肿瘤诱导的新血管形成。KRAS的功能就像一种分子开关,结合鸟苷二磷酸(GDP)时处于不活跃状态,结合鸟苷三磷酸(GTP)时处于活跃状态。这种致癌基因突变频繁,例如第12位密码子的甘氨酸可以点突变为多种不同的氨基酸。特定突变形式的KRAS蛋白不受上游生长因子信号的控制,始终保持“开启”状态,引起细胞不受控制的生长,最终发展为癌变组织。

由于KRAS信号通路调控的复杂性,传统药物研发手段难以直接对这一靶点进行干预,KRAS蛋白成为臭名昭着的“不可成药”靶点。而在过去几年间,针对该靶点特定基因突变而设计的新药初现潜力。

由Mirati设计的MRTX849是一种口服小分子抑制剂,有效地对KRAS G12C突变体进行选择性抑制。在KRAS蛋白分子中,靠近第12位密码子突变的半胱氨酸以及分子开关II区域有一个可扩张的小“口袋”,抑制剂通过共价键在这一位点结合,将KRAS G12C蛋白不可逆地锁定在“关闭”状态,阻断依赖KRAS的信号转导和癌细胞生存能力。

约有14%的非小细胞肺癌(NSCLC)亚型肺腺瘤,4%结直肠癌,以及其他癌种中一些亚型,是由KRAS G12C突变体造成的。因此,与近来引发极大关注的拉罗替尼(Vitrakvi)类似,MRTX849是一款针对特定基因突变而不限癌种的靶向药。

此次启动的1/2期临床试验将在KRAS基因突变鉴定为G12C阳性的实体瘤晚期患者中评估MRTX849作为单药疗法的效果,包括安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

Mirati总裁兼首席执行官Charles Baum博士表示:“KRAS突变驱动的癌症是最常见也最难治的一类癌症,在我们与它所做的斗争中,此次临床试验的启动是一个重要里程碑。”(生物谷Bioon.com)

 

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