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2019年1月Cell期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2019-01-31 23:59

2019年1月31日/生物谷BIOON/---2019年1月份即将结束了,1月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:为实验室培养的心脏细胞开发出“训练健身房”
doi:10.1016/j.cell.2018.11.042


心肌细胞需要锻炼,即使它们在体外培养,也是如此。在一项新的研究中,来自加拿大多伦多大学的研究人员设计出一种新设备,它使用一种严格的训练方案来培养少量的心脏组织并测量它的跳动强度。这种平台非常适合测试潜在药物分子的影响,并且可能有助于让个性化医疗更接近现实。相关研究结果于2019年1月24日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A Platform for Generation of Chamber-Specific Cardiac Tissues and Disease Modeling”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.11.042。

论文共同通讯作者Milica Radisic教授和她的合作者开发的设备能够让实验室培养的细胞和组织形成更接近于人体中的三维形态。五年前,他们开发出Biowire,即一种在丝缝线周围培养心脏细胞的平台。通过给这些细胞提供电流脉冲,这种装置让它们伸长并变得更像成熟的人心脏细胞。

这项新的研究描述了一种称为Biowire II的新平台。它含有两条相距3毫米的由弹性聚合物制成的的导线。心脏细胞在这两条导线之间形成一小块组织。每次这些细胞收缩时,它们都会让这两条导线发生弯曲。通过测量这两条导线的偏转程度,这些研究人员就能够确定这种收缩的力量。

论文第一作者、Radisic实验室博士生Yimu Zhao说,“这种平台的优势在于它通过研究收缩力量和其他关键的功能性读出值告诉我们一种给定的药物分子如何影响心输出量。它是让心脏变弱还让心脏变得更强大?这将有助于发现治疗心脏病的新药,而且也会排除对心脏产生不良影响的药物。”

2.Cell:蛋白CXCL12诱导侧支动脉形成,促进心脏再生
doi:10.1016/j.cell.2018.12.023


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员在小鼠中揭示出一种蛋白促进向缺氧的心脏组织供血的小动脉生长。这些新动脉的生长可能有助于治愈心脏病发作引起的损伤,甚至有助于预防这种损伤。相关研究结果于2019年1月24日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A Unique Collateral Artery Development Program Promotes Neonatal Heart Regeneration”。论文通信作者为斯坦福大学的生物学副教授Kristy Red-Horse博士和心胸外科教授Joseph Woo博士。

在临床实践中,Woo观察到给心脏供血的主要动脉发生阻塞的患者通常会产生截然不同的结果。Woo说,“一些患者在一条冠状动脉发生堵塞后会死掉;其他的患者在多个区域发生多处动脉阻塞,但是能够参加马拉松比赛。”

Woo说,这两组患者的不同之处可能在于是第二组患者有侧支动脉(collateral artery),即绕过心脏中主要动脉发生的阻塞并给缺氧的心脏区域供血的微小动脉。这些侧支动脉可能有益于患有动脉粥样硬化的人或者从心脏病发作中恢复过来的人,只可惜侧支动脉仅在少数患者中可见。

如今,Woo、Red-Horse及其同事们发现了这些侧支动脉是如何形成的,并且还发现了一种促进它们在成年小鼠中生长的信号分子,这就为在人类患者诱导侧支动脉生长提供了希望。

3.Cell:发现人体蛋白RBBP6是埃博拉病毒复制的负调控因子
doi:10.1016/j.cell.2018.08.044


在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校、乔治亚州立大学和德克萨斯生物医学研究所等研究机构的研究人员发现一种称为VP30的埃博拉病毒蛋白与一种称为RBBP6的人体蛋白之间发生的相互作用参与这种病毒的生命周期。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Protein Interaction Mapping Identifies RBBP6 as a Negative Regulator of Ebola Virus Replication”。

通过过量表达RBBP6和下调RBBP6表达,这些研究人员能够测试这种蛋白对埃博拉病毒在巨噬细胞中生长的影响。这种影响是非常显著的。当这种宿主蛋白下调表达时,这种病毒复制呈指数增加。鉴于血管细胞也是埃博拉病毒在感染者体内复制的关键,当利用血管细胞开展研究时,他们发现了类似的结果。

4.Cell:抗高血压药物氨氯地平可治疗先兆子痫
doi:10.1016/j.cell.2018.10.050


在全世界,每20名女性中就有一人在怀孕期间患有先兆子痫(preeclampsia)。它会导致血压升高和肾脏停止运作。先兆子痫是怀孕期间最常见的死亡原因之一---无论是母亲还是未出生的孩子。当前还没有治疗这种疾病的方法。医生采取的阻止子痫(eclampsia)---一种危及生命的癫痫发作---的唯一方法是提早分娩。

在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员揭示了在先兆子痫中,导致血管增厚和失去弹性的信号通路。他们开发出的一种治疗方法能够治疗患有先兆子痫的孕妇。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上,论文标题为“Beta-Arrestin1 Prevents Preeclampsia by Downregulation of Mechanosensitive AT1-B2 Receptor Heteromers”。论文通讯作者为苏黎世联邦理工学院分子药理学教授Ursula Quitterer博士。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.050。

这项研究着重关注聚集在一起的两种G蛋白偶联受体(血管紧张素II AT1和血管舒缓激肽B2),即AT1-B2异源二聚体。它们不仅对激素冲动作出反应,而且还对机械刺激作出反应,从而触发信号级联反应在血管细胞内部发生,并从根本上改变这些细胞的外形和行为。健康的血管在需要时会收缩,但是在先兆子痫期间,血管细胞发生肿胀,血管失去弹性。

Quitterer及其同事们指出这是由于在怀孕的最后三个月期间腹部遭受很大的压力,这导致AT1-B2异源二聚体过度刺激。他们对小鼠进行基因改造,使得这两种负责感知血管细胞中的机械刺激的G蛋白偶联受体在它们体内聚集。在怀孕(小鼠的妊娠期为20天)18天之后,这些小鼠出现了与先兆子痫女性患者相同的症状:血压增加和尿液中的蛋白水平升高。

这些研究人员能够通过降低AT1-B2异源二聚体来延迟先兆子痫发作。他们用氨氯地平(amlodipine)来治疗这些小鼠。氨氯地平是一种旧的抗高血压药物,可阻断钙离子通道,因而破坏由AT1-B2异源二聚体触发的信号级联反应。这种治疗确保血管细胞不发生肿胀并且确保血管壁保持弹性。

5.Cell:细菌有助发现人体中的致癌蛋白
doi:10.1016/j.cell.2018.12.008


人细胞会产生蛋白致癌物。癌症是一种突变疾病。在特定基因中积累了多种突变的正常细胞很可能变成癌细胞。导致癌症的突变是DNA损伤的结果。香烟烟雾和阳光等外部因素能够破坏DNA,但大多数DNA损伤似乎是由细胞内发生的事件引起的,并且是由细胞组分(包括蛋白)介导的。尽管这些事件很重要,但是它们并未得到广泛研究。

蛋白能够导致DNA损伤的一种方法是过量表达,这是一种相对频繁发生的细胞事件。在一项新的研究中,来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员着手发现当在细胞中过量表达时就能够触发与癌症相关的DNA损伤的蛋白。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上,论文标题为“Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage”。

为了发现这些导致DNA损伤的蛋白,这些研究人员通过研究在大肠杆菌中过量表达时会导致DNA损伤的蛋白来寻找促进人细胞中发生DNA损伤的蛋白。这是因为尽管细菌和人类差别非常大,但是它们的基础生物学机制是相类似的,因此,通过这种方法,他们有可能发现相同的与癌症相关的DNA损伤机制。

6.Cell:发现一种将癌症进展与基因组不稳定性关联在一起的新型生物标志物
doi:10.1016/j.cell.2018.11.024


在一项新的研究中,来自以色列特拉维夫大学的研究人员确定一种称为ubiquilin-4的蛋白水平升高成为基因组不稳定性的一种新的生物标志物。他们发现ubiquilin-4参与保护基因组免受DNA损伤,但是过多的ubiquilin-4是有害的。当ubiquilin-4在肿瘤细胞中的水平增加时,这些肿瘤细胞更容易发生基因组不稳定性,从而加速肿瘤进展并让它抵抗常用的癌症治疗。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors”。

这种新型生物标志物提供了新的关于肿瘤分期和分级以及患者对治疗作出反应的几率的重要信息。具有高水平ubiquilin-4的肿瘤可能比那些具有正常水平的ubiquilin-4的肿瘤更能抵抗放疗和一些化疗药物。不过,好消息是,它们也可能对其他类型的癌症治疗作出更好的反应。明显的是,这是对临床医生和患者是至关重要的信息。

7.Cell:鉴定出阻止肿瘤转移但不杀死癌细胞的药物
doi:10.1016/j.cell.2018.11.046


乳腺癌最致命的方面是癌细胞转移,即癌细胞在全身扩散。如今,在一项新的研究中,来自瑞士巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究人员发现一种抑制癌细胞转移形成的化合物。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上,论文标题为“Circulating Tumor Cell Clustering Shapes DNA Methylation to Enable Metastasis Seeding”。论文通信作者为巴塞尔大学生物医学系的Nicola Aceto教授。
图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.11.046。

在进行远端转移的过程中,循环肿瘤细胞(CTC)是离开原发性肿瘤并进入血流的癌细胞。这些所谓的CTC能够作为单个细胞或细胞簇在患者的血液中发现到。CTC细胞簇是癌细胞转移的先驱。Aceto团队已发现CTC细胞簇形成导致促进转移-播种的关键性表观遗传变化。这些变化使得CTC细胞簇能够模拟胚胎干细胞的一些特性,包括它们在保持组织形成能力的同时具有增殖的能力。他们还发现这些表观遗传变化在CTC细胞簇解离后是完全可逆的。

在寻找抑制癌细胞转移形成的物质时,Aceto及其团队测试了2486种受到美国食品药品管理局(FDA)批准的化合物,用于治疗许多不同的适应症。他们意料之外地发现了能够让患者来源的CTC细胞簇解离的抑制剂。通过药物将CTC细胞簇解离成单个细胞会导致表观遗传重塑并阻止新的癌细胞转移形成。

8.Cell:利用CRISPR-Cas9鉴定出新的辅助性T细胞调节基因
doi:10.1016/j.cell.2018.11.044


T细胞是免疫系统中的关键细胞。在一项新的研究中,来自英国威康基金会桑格研究所和芬兰图尔库大学的研究人员构建出首个逆转录病毒CRISPR-Cas9基因编辑文库来探究对小鼠T细胞的调节。他们绘制出控制辅助性T细胞(T helper cell, Th)的最为重要的基因的图谱,并鉴定出几个新的调节基因。基于此,他们揭示了很多不同的基因参与Th细胞激活和发育的复杂控制机制。理解是什么调节T细胞发育可能有助于发现新的药物来抵抗免疫系统过度活跃导致的过敏和类风湿性关节炎等自身免疫疾病。此外,这些发现也可能有助于科学家们开发新的疗法来激活免疫系统,从而抵抗感染或攻击肿瘤细胞。相关研究结果于2019年1月10日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Genome-wide CRISPR Screens in T Helper Cells Reveal Pervasive Crosstalk between Activation and Differentiation”。

免疫系统保护身体免受感染和肿瘤的侵害。2型辅助性T细胞(T helper type 2, Th2)是免疫系统中的关键组成部分,它们释放特定的化学物质来告诉身体杀死入侵者。当检测到入侵者时,Th2细胞被激活。它们随后需要沿着正确的途径进行发育以便最好地协助清除特定的感染,这一过程称为分化。然而,仍然不清楚的是究竟是什么信号激活这些细胞或告诉它们如何发育以及释放哪些化学信号。

为了研究这一点,这些研究人员构建出一个新的由8.8万个向导RNA(gRNA)组成的全基因组CRISPR文库。这些gRNA让他们能够关闭来自小鼠Th2细胞的2万个基因中的每一个。在模拟体外培养的Th2细胞受到感染后,他们研究了关闭基因组中的每个基因如何影响它们的激活或分化。他们发现了许多参与调节Th2细胞发育的不同基因,并确定了一个基因调控网络。

9.Cell:揭示线粒体ADP/ATP载体转运ATP和ADP的分子机制
doi:10.1016/j.cell.2018.11.025


在一项新的研究中,来自英国剑桥大学、东安格利亚大学、比利时弗兰德斯生物技术研究所(VIB)和美国国家神经疾病与卒中研究所的研究人员发现了一种称为线粒体ADP/ATP载体(mitochondrial ADP/ATP carrier)的关键转运蛋白如何转运三磷酸腺苷(ATP),即细胞的化学燃料。这个过程是对让我们活着、我们生命中的每一秒和我们所有人的生命都是至关重要的。这项新的研究将有助于我们理解突变如何影响这些蛋白的功能,从而导致一系列神经肌肉疾病、代谢疾病和发育疾病。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“The Molecular Mechanism of Transport by the Mitochondrial ADP/ATP Carrier”。

线粒体ADP/ATP载体在两种状态之间循环:在一种称为细胞质开放状态(cytoplasmic-open state)的状态下,它的中心结合位点可用于结合ADP,而在另一种称为基质开放状态(matrix-open state)的状态下,这种结合位点可用于结合新合成的ATP。一个关键问题是这种蛋白如何能够在这两种状态之间进行转换,改变它的形状以便特异性地转运ADP和ATP,同时不让其他的小分子或离子穿过这种脂质膜。

这项新的研究描述了这些研究人员如何解析出线粒体ADP/ATP载体处于基质开放状态下的结构。通过使用一种称为米酵菌酸(bongkrekic acid)的化合物,即一种结合到这种蛋白上并阻止它发挥作用的致命性毒素,他们让它处于这种基质开放状态。他们还借助于纳米抗体(Nanobody)技术的帮助。他们所使用的纳米抗体是美洲驼抗体的片段,能够特异性地结合到处于这种基质开放状态的线粒体ADP/ATP载体上,并且通过使用X射线晶体衍射技术解析出在米酵菌酸结合时的线粒体ADP/ATP载体-纳米抗体复合物的结构。当与早前解析出的线粒体ADP/ATP载体在细胞质开放状态下的结构相结合时,这一发现揭示了线粒体ADP/ATP载体如何在原子尺度上发挥作用。线粒体ADP/ATP载体发生着令人难以置信的动态变化:它使用六个移动元件来让ADP或ATP以一种独特且精心编排的方式跨过线粒体脂质膜。

10.Cell:来自活化PMN细胞的外泌体竟是导致慢性阻塞性肺病的致病元凶
doi:10.1016/j.cell.2018.12.002


慢性阻塞性肺病(COPD)是世界上第四大死因。在一项新的研究中,来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了一种新的之前未报告过的将慢性炎症与COPD患者的肺部损伤之间关联在一起的致病实体。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上,论文标题为“Activated PMN Exosomes: Pathogenic Entities Causing Matrix Destruction and Disease in the Lung”。

这种致病实体是由活化的多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte, PMN)分泌的外泌体(exosome)。外泌体是一种微小的亚细胞颗粒。当将从活化的PMN细胞收集的外泌体灌注到健康小鼠的肺部中时,它们导致COPD肺部组织损伤。值得注意的是,这些研究人员还收集了来自人类COPD患者和新生的患有支气管肺发育不良的重症监护病房婴儿的肺液中的外泌体;当将这些来自人体的外泌体灌注到健康小鼠的肺部时,它们也会引起COPD肺部组织损伤。这种损伤主要来自人肺部PMN细胞分泌的外泌体。 论文通讯作者、阿拉巴马大学伯明翰分校肺病、过敏症与危重病医学教授J. Edwin Blalock博士说,“这份研究似乎提供了第一个证据表明一种确定的非传染性亚细胞实体在从人体转移到小鼠时能够再现疾病表型。我认为这可能是一个意义非常深远的发现。我们在这项研究中发现的很多东西将适用于其他组织,这取决于疾病。”(生物谷 Bioon.com)

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