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Nat Commun:激活蛋白CD11b可抑制肿瘤生长

来源:本站原创 2019-01-12 23:42

2019年1月12日/生物谷BIOON/---骨髓细胞(myeloid cell)是免疫系统中的一个重要的组成部分。癌性肿瘤诱导骨髓细胞将它们感知为身体中的受损部分;这些肿瘤实际上让骨髓细胞起着有助于它们生长和转移(扩散)的作用。在一项新的研究中,来自美国拉什大学医学中心和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种潜在的治疗方法能够破坏在实验室小鼠中对骨髓细胞的招募和它们发挥的异常功能。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Integrin CD11b activation drives anti-tumor innate immunity”。论文通讯作者为拉什大学医学中心内科学系教授Vineet Gupta博士和加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心的Judith Varner博士。论文第一作者为Gupta实验室的博士后研究员Samia Khan博士、加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心的Michael Schmid博士和Megan Kaneda博士。
图片来自Nature Communications, doi:10.1038/s41467-018-07387-4。

骨髓细胞是一种白细胞,可杀死细菌和癌症等入侵者。Gupta说,“在癌症中,骨髓细胞促进肿瘤生长并抑制T细胞的活性。”Rush医学院内科学系教授和研究与创新副主席Vineet Gupta博士说。

癌症招募有害的骨髓细胞,同时抑制有益的骨髓细胞

总体而言,Gupta的研究着重关注整合素,即一类调节多种生物过程的细胞受体。在这项新的研究中,这些研究人员研究了整合素CD11b,它存在于骨髓细胞表面上,通常有助于骨髓细胞迁移和抵抗疾病。他们发现CD11b促进骨髓细胞发育成一种称为M1巨噬细胞的细胞亚型,M1巨噬细胞的功能是抑制肿瘤生长。然而,肿瘤通常抑制CD11b活性,导致骨髓细胞发育成一种不同类型的细胞亚型,即M2巨噬细胞。M2巨噬细胞实际上抵御在对抗疾病中起着至关重要作用的T细胞,而且它们还分泌生长因子并促进新血管产生,从而允许癌症生长和转移。

Gupta说,在之前的研究中,开发用于激活T细胞的药物“在控制肿瘤生长方面非常有效”,但是这种称为免疫疗法的方法并没有成为一种通用的癌症治疗方法。

研究发现CD11b在调节骨髓细胞中起着至关重要作用

在这项新的研究中,这些研究人员探究了在癌症存在的情况下,对CD11b的活性进行修饰如何影响骨髓细胞的行为,以及这是否可以用作一种治疗癌症的新策略。通过使用在Gupta实验室发现的一种在体内激活CD11b的小分子,即Leukadherin-1(LA-1),他们开发出一种能够增强CD11b功能的药物来促进骨髓细胞发育成抵抗疾病的M1型巨噬细胞,从而有助于在肿瘤部位产生一个T细胞能够进入并攻击癌症的微环境。

这项新的研究使用了两种经过基因修饰的小鼠。一组实验是在缺乏CD11b的小鼠中开展的。与野生型(正常的)小鼠中的肿瘤相比,移植瘤在这些缺乏CD11b的小鼠中生长得更大,这就表明CD11b抑制肿瘤生长。

通过进一步探究了这种差异出现的原因,这些研究人员发现CD11b在调节骨髓细胞发育为M1或M2巨噬细胞中起着关键作用。在缺乏CD11b的情形下,肿瘤中的大多数骨髓细胞发育为M2巨噬细胞,从而有助于肿瘤生长和扩散。

提高CD11b活性有助于减少肿瘤生长

在另一项实验中,这些研究人员使用LA-1将CD11b活性提高到它在野生型(正常)小鼠中的正常水平以上,并发现这种增加导致接受治疗的小鼠中的肿瘤生长显著降低。随后,为了确保这种药理干预直接归因于LA-1对CD11b的影响,他们培育出一种发生“点突变”(一种基因突变导致CD11b蛋白序列中的单个氨基酸残基发生变化)的小鼠,并在这些经过基因修饰的小鼠中创造了一种让CD11b一直保持活性(在通常情况下并非如此)的情况。

Gupta说,“在这些发生点突变的小鼠中,CD11b活性的增强类似于接受LA-1给药的正常小鼠体内CD11b活性的增强。所获得的研究结果是一样的。”在这两种情况下,肿瘤急剧缩小,这就表明CD11b活化是癌症免疫治疗的新靶点。

在这项新的研究中,LA-1表现出了很大的希望,不过Gupta说,将基于这种分子的治疗用于患者体内将需要数年的时间。这些研究结果是非常鼓舞人心的,并将继续激励这些研究人员将这种新方法转化为针对患者的治疗方法。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Michael C. Schmid et al. Integrin CD11b activation drives anti-tumor innate immunity, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-07387-4.
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