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PNAS:为何胰腺癌对现有的免疫检查点抑制剂不感冒?关键在于VISTA过度表达!

来源:本站原创 2019-01-12 12:37

2019年1月12日/生物谷BIOON/---免疫检查点阻断药物(也称为免疫检查点抑制剂)通过阻断T细胞表面上的免疫检查点PD-1和CTLA-4来对癌症发起免疫攻击,可有效地治疗很多癌症。但是,到目前为止,作为最致命的癌症之一,胰腺癌对免疫检查点阻断药物治疗的抵抗性是出了名的。胰腺癌患者的五年存活率为7%或更低。

在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员鉴定出一个潜在新的免疫治疗靶标。他们发现免疫检查点VISTA在浸润到胰腺瘤中的免疫细胞(特别是巨噬细胞)中过量表达。相关研究结果于2019年1月10日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Comparison of immune infiltrates in melanoma and pancreatic cancer highlights VISTA as a potential target in pancreatic cancer”。论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿外科肿瘤学与免疫学教授Padmanee Sharma博士和德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学系主任Jim Allison博士。
对人胰腺瘤中的CD68、PD-L1和VISTA表达进行CyTOF分析。图片来自PNAS, 2019, doi:10.1073/pnas.1811067116。

Sharma说,“VISTA是胰腺癌的一个潜在治疗靶标,有几种阻断VISTA的抗体正在临床开发之中。还需要开展进一步的研究来看看我们是否能够为这些VISTA阳性细胞找到其他的治疗靶标。”

在这项新的研究中,Sharma和Allison及其团队通过比较胰腺瘤和对免疫检查点阻断药物治疗最为敏感的黑色素瘤,着手阐明免疫细胞浸润以及免疫抑制性的免疫检查点在胰腺癌中的表达。他们首先分析了23例外科手术切除下来的未经治疗的胰腺癌肿瘤中的9个免疫抑制基因的表达,发现这些表达结果将胰腺癌患者分为两组,其中11例具有高表达的免疫抑制基因(即高表达组),12例具有低表达的免疫抑制基因(即低表达组)。低表达组的中位生存期为37个月,而高表达组的中位生存期为20个月,这表明对总体存活存在潜在的免疫影响。

肿瘤结构:基质细胞(stroma cell)和恶性肿瘤细胞(malignant cell)

胰腺癌肿瘤含有高密度的基质细胞(即非恶性的支持细胞),而黑色素瘤刚好相反,具有最少的基质细胞。这些差异在这些研究人员的分析中发挥作用。胰腺瘤由30%的恶性肿瘤细胞和70%的基质细胞组成,而这些比例在黑色素瘤中刚好反过来。

Sharma指出,除了基质细胞比例差异很大外,这两种肿瘤的结构也有所不同。“在黑色素瘤中,一大片恶性肿瘤细胞被一层薄薄的基质细胞所包围。对胰腺癌而言,它更像是癌细胞、基质细胞、癌细胞和基质细胞混合在一起。”

通过分析29例未经治疗的胰腺癌肿瘤和44例未经治疗的黑色素瘤,这些研究人员发现攻击性的T细胞更高地浸润到黑色素瘤中,以及更高水平的免疫细胞表达免疫抑制性的免疫检查点分子PD-1及其活化配体PD-L1,免疫检查点阻断药物可成功地通过靶向这两种免疫检查点分子来治疗黑色素瘤。然而,胰腺瘤具有更高的VISTA表达。

在大约三分之一的胰腺瘤中,T细胞浸润率大致与黑色素瘤中的相同,但是它们主要聚集在这种肿瘤的基质细胞而不是恶性肿瘤细胞附近,然而,在黑色素瘤中,它们均匀地分布在恶性肿瘤细胞和基质细胞之间。

对这些研究人员来说,这是有道理的。Sharma说,“在胰腺癌中,肿瘤中的基质细胞比恶性肿瘤细胞多得多。为什么会这样?我认为这就是这种肿瘤的生长方式。”Allison注意到在胰腺癌中,基质细胞可能让T细胞远离癌细胞。

VISTA和巨噬细胞

VISTA主要表达在巨噬细胞---作为免疫反应的一部分,它们吞噬和消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞---的表面上。已知VISTA可让T细胞失活。

尽管这些研究人员发现这两种肿瘤中的CD68阳性巨噬细胞具有大致相同的密度,但是在胰腺癌中,它们也聚集在基质细胞附近。胰腺瘤中的巨噬细胞具有更高的VISTA表达。

通过单独比较三种类型的胰腺瘤---未经治疗的原发性胰腺瘤、经过治疗的转移性胰腺瘤和在外科手术切除前事先经过治疗的原发性胰腺瘤,这些研究人员发现转移性胰腺瘤中存在较低的T细胞浸润率,而在未经治疗的原发性胰腺瘤和经过治疗的转移性肿瘤中存在着更高水平的VISTA。

对7例胰腺样本的分析发现CD68阳性巨噬细胞具有不同的各自抑制免疫反应的PD-L1和VISTA通路。对来自三名转移性胰腺癌患者的肿瘤中获取的T细胞进行的实验表明当进行PD-L1抑制时,有活性的VISTA通路更大程度地降低这种肿瘤中的活性T细胞反应。这表明利用PD-1/PD-L1抑制剂治疗胰腺癌可能遭遇失败的原因在于未经治疗的VISTA通路仍然抑制T细胞免疫反应。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Jorge Blando et al. Comparison of immune infiltrates in melanoma and pancreatic cancer highlights VISTA as a potential target in pancreatic cancer. PNAS, 2019, doi:10.1073/pnas.1811067116.
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