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胆固醇与机体健康相关领域研究进展

来源:本站原创 2019-01-07 11:41

2019年1月7日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是胆固醇影响机体健康的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


DOI: 10.1194/jlr.P085522



许多研究表明单脂和多不饱和脂肪对血脂的影响比饱和脂肪更好,但我们一直不清楚哪种植物油可能是最有益的。

德国人类营养研究所的研究员Lukas Schwingshackl使用复杂的统计工具来减少营养文献中大量数据告诉我们的不确定性。在本月发表在“脂质研究杂志”上的一篇论文中,Schwingshackl及其同事使用一种名为网络荟萃分析的新兴技术,从已发表的关于各种膳食油对血脂影响的研究中提取有效信息。研究人员发现种子油是寻求改善胆固醇的人的最佳选择。

Schwingshackl的团队构建了一个网络荟萃分析,显示不同的油和固体脂肪实际上是如何匹配的。研究人员收集了可追溯到20世纪80年代的55项研究,这些研究评估了从两种或更多种不同的油中摄取相同量卡路里对参与者血脂的影响。

在这项研究中,最终排名表明,黄油和猪油等固体脂肪富含LDL,而最好的替代品是来自种子的油。“向日葵油,菜籽油,红花油和亚麻籽油表现最佳,”Schwingshackl说。 “来自地中海国家的一些人可能对这一结果并不满意,因为他们更愿意看到顶部的橄榄油。但事实并非如此。”

这项研究有一些重要的提示。首先,它仅测量血脂。“LDL是冠心病的一个因果风险因素,但它不是冠心病。”此外,通过将几个低可信度数据组合成一个错误的自信的排名,分析结果会产生误导的风险。例如,在这种情况下,没有足够的证据可以在种子油中进一步筛选。更重要的是,最能降低LDL的油对甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇不是最有益的。


DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-018-0570-z



原发癌细胞通过转移过程扩散到原发肿瘤外面的其他器官。大多数癌症病人最终死于癌症转移。上皮间充质转化(EMT)是与癌症转移相关的重要事件,但是对于癌细胞究竟如何发生转移仍然存在很多谜团有待解决。

CtBP是一个共抑制因子,在许多种癌症中都有很高丰度的表达,能够调节参与癌症发生、发展和转移的许多基因。最近来自澳门大学的研究人员发现CtBP能够通过与ZEB1形成复合体,在转录水平抑制SREBF2表达,进而调节细胞内胆固醇平衡。比较重要的是,CtBP对细胞内胆固醇水平的抑制会导致EMT过程和细胞迁移的增强。

进一步分析其中的原因发现胆固醇能够负调控细胞膜表面TGF-β受体的稳定性。有趣的是,TGF-β也能够通过增强CtBP/ZEB1复合体向SREBF2启动子的招募降低细胞内胆固醇水平。因此,研究人员提出由CtBP,胆固醇和TGF-β信号途径形成反馈回路,通过TGF-β触发级联反应促进癌细胞转移。他们还通过尾静脉注射的方式将存在CtBP异常表达的乳腺癌细胞注入小鼠体内,发现癌细胞肺转移增强,并且癌细胞内胆固醇水平下降。最后研究人员分析了公共乳腺癌数据库,发现CtBP表达与SREBF2和HMGCR表达呈负相关关系,CtBP的高表达和SREBF2以及HMGCR的低表达都与原发肿瘤的EMT能力增强存在显著相关性。

该研究揭示了癌细胞转移的一个新机制,相关研究结果发表在国际学术期刊Oncogene上。



doi:10.1016/j.cell.2018.08.033.



在一项新的研究中,来自美国加州大学洛杉矶分校、英国莱斯特大学和芬兰赫尔辛基大学等研究机构的研究人员发现一种协助在细胞膜和细胞内部之间建立“桥梁”的蛋白促进高密度脂蛋白(HDL)---有时也称为“好”胆固醇---从细胞膜转运到细胞内部。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Aster Proteins Facilitate Nonvesicular Plasma Membrane to ER Cholesterol Transport in Mammalian Cells”。

多年来,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与冠心病风险下降有关。然而,近期的研究已对它如何影响心脏病风险提出了质疑,它们提出HDL-C的循环方式而不是它的浓度更多地与心脏病风险有关。在这项新的研究中,这些研究人员着手确定HDL-C如何从细胞膜迁移到细胞内部的区域,而在此之前,这是未知的。

这些研究人员猜测称为Aster的蛋白可能负责将HDL-C从细胞膜携带到细胞内部。Aster蛋白结合到细胞内部的一个称为内质网的结构上。他们首先分离出Aster蛋白中最可能与胆固醇结合的区域,并发现Aster蛋白确实能够结合胆固醇。在试管中,Aster蛋白的这个区域也能够高效地将胆固醇分子在两个人工膜之间转移。

这些研究人员还研究了缺少三种Aster蛋白(Aster-A、Aster-B和Aster-C)之一的小鼠,并证实在肾上腺中,它们是HDL从细胞膜进入内质网中所必需的。肾上腺使用胆固醇制造类固醇激素,如皮质醇。

了解如何将胆固醇转运到细胞中可能会导致新的方法来诊断和治疗人类中的高胆固醇和其他血脂紊乱。胆固醇代谢变化与有时能致命的疾病(包括冠心病)有关。这项研究可能有助于为开发这些疾病的新型诊断和治疗工具铺平道路。





奶酪爱好者一直觉得享用一些蛋白质丰富的脂肪奶酪是改善生活的关键。现在,这一想法有了科学的支持。

奶酪富含饱和脂肪,通常被认为对心脏有害。大多数营养学家说我们应该摄入有限剂量的脂肪。但是,越来越多的研究者们发现乳制品可能不会像曾经想象的那样对你的心脏有害。某些类型的脂肪乳制品,包括奶酪,甚至可以帮助降低胆固醇,尽管这一结论需要更有力的研究才能确定。

在最新的一项研究中,参与者连续六周吃了大量的全脂切达干酪。作者们发现,吃中等厚度的切达干酪的中年超重成年人比吃低脂奶酪或黄油的同龄人胆固醇水平更低。

这项研究最近在在《American Journal of Clinical Nutrition》杂志上发表。通过对164名超重,中年爱尔兰成年人的研究发现,参与者在他们的饮食中加入了全脂爱尔兰切达干酪块,同时将其他乳制品摄入量限制在仅2盎司每天,总体体重没有增加。与预期相反,参与者体内的总胆固醇和所谓的“坏”LDL胆固醇的水平均有降低。

研究结果与7月份发表的另一项研究密切相关,该研究对超过2,900名美国成年人进行了20多年的研究。该研究发现,食用全脂乳制品的人比其他任何人都没有因任何原因(包括心脏病发作)死亡的风险。

越来越多的食品科学家发现,计算卡路里或专注于避免摄入特定的食物类型,如碳水化合物或脂肪,并不能够真正促进长寿或健康生活。





DOI:10.1038/nbt.4182

日前,一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中,来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员通过对猕猴进行研究发现,利用基因编辑使其机体中名为PCSK9的蛋白失活或许能够有效降低猕猴机体的胆固醇水平,这项研究中研究人员首次利用基因编辑技术对大型动物模型进行研究发现了与临床疾病相关的基因表达水平的降低,基于本文研究结果,后期研究人员或许有望开发出新型疗法治疗对PCSK9抑制剂并不会耐受的心脏病患者,同时这种药物/疗法也能用来抵御机体的高胆固醇水平。

正常情况下,PCSK9蛋白能够抑制受体对肝脏中过量的有害胆固醇进行移除,在临床中,抑制PCSK9的水平就能够降低人类机体中有害胆固醇的水平。然而,某些高胆固醇血症患者却不耐受这些药物,这就提示,基因编辑或许能作为一种治疗高胆固醇血症患者的手段。研究者Lili Wang博士说道,大部分患者都会反复注射PCSK9抗体来治疗疾病,这项研究中我们发现,利用基因编辑技术就能够让那些对抑制药物不耐受的患者不再需要这种疗法进行治疗了。

文章中,研究人员对归巢核酸内切酶(meganuclease)进行工程化修饰,使其能够特异性地识别并且失活PCSK9基因,随后研究者利用腺病毒载体(AAV)来携带归巢核酸内切酶干扰灵长类动物肝脏中的PCSK9基因。研究者发现,在利用中等和高剂量AAV载体治疗的动物机体中,PCSK9的水平下降了45%-84%,而且有害胆固醇的水平也下降了30%-60%,且其具有一定的临床相关性,能够稳定减少。

对肝脏活组织分子分析结果表明,基因编辑能够诱发PCSK9基因中出现40%-65%的突变,更为重要的是,本文中使用的AAV载体剂量能够在治疗血友病患者的临床试验中安全有效地使用。研究者James M. Wilson博士表示,当我们将AAV与工程化修饰的归巢核酸内切酶进行配对用于编辑时,就能在非人类的灵长类动物中获得令人印象非常深刻的数据,我们利用了30多年的基因疗法经验,推动了在体内进行基因编辑的转化科学研究,同时还能强化在非人类灵长类动物中进行的早期研究以评估疗法的安全性和有效性。

后期研究人员还需要进行更为深入的研究来减轻动物模型中的毒性作用以及脱靶效应的发生;除了高胆固醇血症患者以外,本文研究数据还能提示研究人员可以利用相同的技术开发治疗因多种其它基因突变所诱发的广谱性肝脏代谢疾病的新型疗法。



doi:10.1126/science.aao6575



在一项新的研究中,来自中国科学院大学、武汉大学、新疆医科大学附属第一医院、上海科技大学和中科院上海生命科学研究院的研究人员鉴定出一种至少部分地负责调节血液中的胆固醇水平的基因突变。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science期刊上,论文标题为“A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption”。在这篇论文中,这些研究人员描述了他们如何追踪编码参与这个过程的一个关键蛋白的基因发生的突变。

正如这些研究人员指出的那样,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够堆积在动脉中,从而导致心脏病和中风。出于这个原因,了解是什么导致这一点是有所帮助的。之前的研究已表明遗传因素在摄取含有LDL-C的食物会发生什么结果中起作用。但是,哪些遗传因素导致LDL-C在某些人的动脉中更多地堆积而在其他人的动脉中更少地堆积?在这项新的研究中,这些研究人员试图更多地了解这些遗传因素。

这项研究着重分析一个家庭的基因,这个家庭除了一个成员之外都具有异常低的血液LDL-C水平。这些研究人员能够分离出一种特定的基因突变,这种突变使得这个成员与这个家庭的其他成员与众不同:LIMA1基因突变。基于这一结果,他们随后对来自我国哈萨克族的508人---已知这些人具有低水平的血液LDL-C---进行基因测试。他们着重分析的这个家庭也来自我国哈萨克族。对这些数据的分析结果表明那些具有较低血液LDL-C水平的人也携带这种相同的基因突变,而那些没有携带这种突变的人具有正常的血液LDL-C水平。更加密切的研究发现这种基因突变负责产生一种他们称之为LIMA1的蛋白。这些研究人员推测,这种蛋白是LDL-C的一种调节剂。

为了更多地了解关于LIMA1的信息,这些研究人员利用小鼠进行了研究,结果发现这种蛋白似乎在小肠中表达。他们还提出能够合成出这种蛋白,这可能导致人们开发出降低人体内的胆固醇水平的药物,并且有望降低患上心血管疾病的风险。



DOI: 10.1084/jem.20171576



克利夫兰诊所的研究人员首次发现降低血液胆固醇水平可以提高一种T细胞免疫疗法对抗癌症的成功率。

这个研究团队由克利夫兰诊所Lerne研究所研究T细胞转输的Qing Yi博士领导,Yi博士此前已经发现一种特殊亚群的T细胞(Tc9 细胞)比其他T细胞的抗癌能力更强。在这项最新发表的研究中,他们确定了赋予Tc9细胞抗癌能力的机理以及如何利用这些机理增强免疫疗法疗效。

研究人员发现Tc9细胞胞内的胆固醇水平比其他T细胞更低。他们猜想胆固醇水平降低可能赋予了这种T细胞更强的抗癌能力。事实上,当他们使用降低胆固醇药物时,这些细胞的抗癌信号通路被打开(IL-9表达以及NF-KB信号)。此外,他们还发现在一种临床前肿瘤模型中,免疫治疗之前降低胆固醇水平可以增加IL-9的浓度以及提高肿瘤杀伤能力。

免疫治疗是一种利用自身免疫系统攻击并杀伤癌细胞的抗癌疗法。过继性T细胞转输涉及将基因工程化后识别特殊肿瘤细胞的T细胞回输回病人体内。研究人员已经发现了许多不同的操纵和增强T细胞抗癌能力的方法,例如在不同分化阶段进行回输以及在免疫治疗过程中使用某些药物。

“我们的研究展示了一种相对简单、性价比高的增强T细胞转输疗法疗效的方法。”Yi博士说道。“我们希望可以在不久的将来在临床上检测我们的发现。”(生物谷Bioon.com)

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