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Nat Chem Biol:利用转录因子诱饵激活沉默的生物合成基因簇

来源:本站原创 2019-01-06 12:10

2019年1月6日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国伊利诺伊大学的研究人员在链霉菌中引诱抑制沉默基因表达的阻遏分子离开,从而成功地揭示出几个大型的处于沉默状态的基因簇产生新的天然产物。相关研究结果于2018年12月31日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上,论文标题为“Activation of silent biosynthetic gene clusters using transcription factor decoys”。论文通讯作者为伊利诺伊大学化学与生物分子工程教授Huimin Zhao博士。

鉴于许多抗生素、抗癌药物和其他药物来源于链霉菌中易于表达的基因,这些研究人员希望,之前未在实验室中表达过的基因将会在寻找新的抗菌药中产生新的候选物。

Zhao说,“有很多未被发现的天然产物在基因组中没有表达出来。我们认为它们是细胞的暗物质。抗菌剂耐药性已成为一项全球性挑战,因此显然迫切需要有助于发现新型天然产物的工具。在这项研究中,我们通过激活以前未曾探索过的沉默基因簇来发现新的化合物。”

这些研究人员之前展示了一种使用CRISPR技术激活小型的沉默基因簇的技术。然而,大型的沉默基因簇仍然难以激活。这些较大的基因簇让Zhao团队非常感兴趣,这是因为其中的许多基因具有的序列与编码现存的抗生素(比如四环素)的基因序列存在类似性。
图片来自Nature Chemical Biology, doi:10.1038/s41589-018-0187-0。

为了激活最感兴趣的大型沉默基因簇,Zhao团队构建了他们想要表达的DNA片段的克隆,并将它们注入到链霉菌中,以便希望能够引诱阻止基因表达的阻遏分子离开。他们称这些克隆为转录因子诱饵(transcription factor decoy)。

Zhao说,“其他人出于治疗目的已在哺乳动物细胞中使用了这种类似的诱饵,但是我们在这项研究中首次发现它能够通过激活细菌中的沉默基因来用于药物发现。”

为了证实它们编码的分子确实发生表达,这些研究人员首先在两个已知合成天然产物的基因簇上测试了这种诱饵方法。接下来,他们为之前未探索过的8个沉默基因簇构建了转录因子诱饵。在接受这种转录因子诱饵注射的链霉菌中,目标沉默基因确实表达了,而且他们收获了它们产生的新的天然产物。

Zhao说,“我们观察到这种方法非常适用于靶向通过其他的方法很难靶向的大型沉默基因簇。它的优点还在于它并不干扰细菌基因组;它仅是将阻碍分子拉走。随后,这些沉默基因从天然的DNA中自然地进行表达。”

在寻找候选药物时,每种天然产物需要被分离出来,随后对它们进行研究以便确定它们的作用。在产生的8种新的天然产物分子中,这些研究人员纯化并确定了两种分子的结构,并在这项研究中详细地描述了其中的一种分子---一种新型的恶唑,其中恶唑是一类常用于药物中的分子。

这些研究人员接下来计划描述这8种化合物中的剩下7种化合物的特征,并通过使用多种检测方法来确定它们是否具有抗细菌活性、抗真菌活性、抗癌活性或其他的生物活性。他们还计划利用这种诱饵技术探究链霉菌、其他细菌和真菌中更多的感兴趣的处于沉默状态的生物合成基因簇,以便寻找更多未被发现的天然产物。Zhao说,欢迎其他研究团队将这种技术用于他们正在探究的基因簇中。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Bin Wang et al, Activation of silent biosynthetic gene clusters using transcription factor decoys, Nature Chemical Biology (2018). DOI: 10.1038/s41589-018-0187-0.
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