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2018年度“中国生命科学十大进展”深度解读

来源:本站原创 2019-01-04 22:03

为了推动生命科学研究和技术创新,充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果,中国科协生命科学学会联合体组织22家成员学会推荐,经生命科学、生物技术以及临床医学等领域同行专家评选与审核,评选出了2018年度“中国生命科学十大进展”评选结果(排名不分先后)。现在小编就对新评选出的“中国生命科学十大进展”进行解读,分享给大家!

图片来源:Jiang M, et al.

1、天然免疫应答与炎性反应的新型调控机制

来自中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所、海军军医大学医学免疫学国家重点实验室及南开大学曹雪涛院士的研究团队通过联合研究发现了多个调控免疫启动和炎症消退的新型分子,同时他们还揭示了其中所涉及的具体作用机制。文章中,他们发现,INF诱导的新型长链非编码RNA分子lnc-Lsm3b能通过负反馈平衡的方式抑制病毒诱导干扰素产生的信号通路,从而避免炎症损害[1];干扰素产生之后能作用于相应受体,干扰素受体IFNγR2会通过膜易位在细胞膜上形成功能性干扰素受体,从而有效介导干扰素效应[2],肿瘤诱导的脾脏中成红细胞样细胞(Ter-cells)的产生会促进肿瘤不断进展,这种细胞及其分泌的血清抗体在癌症进展中扮演着关键角色[3];DNA甲基化氧化酶Tet2能够通过调控Socs3 mRNA的去甲基化修饰来激活造血因子的信号通路,促进体内髓系免疫细胞增殖和病原体清除[4]。细胞核内分子RNF2能够STAT1泛素化修饰适度预防机体的抗病毒免疫过度应答[5]。

[1]Jiang M, Zhang S, Yang Z, et al. Self-Recognition of an Inducible Host lncRNA by RIG-I Feedback Restricts Innate Immune Response. Cell. 2018 May 3;173(4):906-919.e13. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.064

[2]Xu X, Xu J, Wu J,et al. Phosphorylation-Mediated IFN-γR2 Membrane Translocation Is Required to Activate Macrophage Innate Response. Cell. 2018 Nov 15;175(5):1336-1351.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.011

[3]Han Y, Liu Q, Hou J, et al. Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression. Cell. 2018 Apr 19;173(3):634-648.e12. doi: 10.1016/j.cell.2018.02.061

[4]Shen Q, Zhang Q, Shi Y, et al. Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation. Nature. 2018 Feb 1;554(7690):123-127. doi: 10.1038/nature25434

[5]Liu S, Jiang M, Wang W, et al. Nuclear RNF2 inhibits interferon function by promoting K33-linked STAT1 disassociation from DNA. Nat Immunol. 2018 Jan;19(1):41-52. doi: 10.1038/s41590-017-0003-0

2、国际首例人造单染色体真核细胞

2018年8月2日,刊登在国际著名杂志Nature上的一篇研究报告中,来自中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所的覃重军研究团队等人在国际上首次人工创建了单条染色体的真核细胞,该成果是合成生物学研究中具有里程碑意义的重大突破性研究。文章中,研究人员以天然含有16条染色体的真核生物酿酒酵母为研究材料,采用合成生物学“工程化”方法和高效使能技术,在国际上首次人工创建了自然界不存在的简约化的生命,即仅含有单条染色体的真核细胞。这项研究成果是通过经典分子生物学“假设驱动”与合成生物学“工程化研究模式”来探索解析生命起源与进化中重大基础科学问题的一个新范例,也是继上世纪六十年代人工合成结晶牛胰岛素和tRNA之后,中国学者再一次利用合成科学策略,去回答生命科学领域一个重大的基础问题,即建立原核生物与真核生物之间基因组进化的桥梁。

Shao Y, Lu N, Wu Z, et al. Creating a functional single-chromosome yeast. Nature. 2018 Aug;560(7718):331-335. doi: 10.1038/s41586-018-0382-x

图片来源:Zhen Liu,et al.

3、构建世界首例体细胞克隆猴

2018年1月24日发表在国际杂志Cell上的一篇研究报告中,来自中国科学院神经科学研究所的研究人员在世界上率先利用一种经过改进的SCNT技术克隆出了第一批非人灵长类动物---食蟹猴(Macaca fascicularis),研究人员希望利用这种改进的技术培育出遗传上相同的灵长类动物群体,以便提供更好的癌症等人类疾病的动物模型,这种技术也可能与CRISPR-Cas9等基因编辑工具组合使用,以便培育出经过基因改造的帕金森病等人类疾病的灵长类动物大脑模型。

这项研究中,研究人员通过将几种技术结合在一起来优化体细胞克隆技术,这种技巧就是将当胚胎细胞转化为特化细胞时DNA发生的化学修饰进行移除。通过使用猴子胎儿细胞,他们创造出109个克隆胚胎,并且将其中的将近四分之三的克隆胚胎植入到21只代孕猴中。这导致6只代孕猴怀孕。在出生后,两只食蟹猴(Macaca fascicularis)存活下来:如今八周龄的“中中(Zhong Zhong)”和如今六周龄的“华华(Hua Hua)”。中科院上海神经科学研究所蒲慕明教授表示,这两只食蟹猴目前看起来比较健康,该研究所目前正在等待另外六只克隆猴子诞生。

灵长类动物的大脑是研究人类精神障碍和退行性疾病的最佳模型。当前很多神经精神疾病不能得到有效治疗的一个重要原因是,药物研发通常使用的小鼠模型和人类相差甚远,在小鼠模型上花费巨大资源筛选到的候选药物用在病人身上大都无效或有不可接受的副作用,而利用体细胞克隆技术制作脑疾病模型猴,为人类社会面临的重大脑疾病的机理研究、干预、诊治带来前所未有的光明前景。

Zhen Liu, Yijun Cai, Yan Wang, et al. Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer. Cell, 24 January 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.01.020

生物谷报道:http://news.bioon.com/article/6716664.html

4、母源因子huluwa诱导脊椎动物胚胎体轴形成

2018年11月23日,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自清华大学孟安明院士研究组与陶庆华教授研究组通过研究首次报道了母源基因huluwa在脊椎动物胚胎背部组织中心及体轴形成中的决定性作用,这项研究成果是胚胎发育生物学领域的一项重大研究进展。

人和动物的躯体有两条主要轴线:头尾和背腹轴线,各种组织器官沿其依序排列。在脊椎动物胚胎发育早期,主要依赖于被称为组织中心(Organizer)的区域的作用,这两条轴线逐渐建立。文章中,研究人员发现并命名了一个新的母源因子—Huluwa,Huluwa的缺失会导致胚胎无法形成组织中心、体轴以及头部组织,而且其发生异位表达或会诱导额外体轴的形成。

研究者进一步研究发现,早期胚胎中Huluwa蛋白能够定位在未来背部区域细胞的质膜上,并招募Axin蛋白,Axin蛋白是与b-catenin结合并导致其降解的关键蛋白。当与Huluwa结合后,Axin就会发生降解,从而保护b-catenin不被降解,并转运到细胞核中发挥作用。研究人员发现的母源因子Huluwa是发育生物学家几十年来一直在寻找的组织中心关键决定因子。

Yan L, Chen J, Zhu X, et al. Maternal Huluwa dictates the embryonic body axis through β-catenin in vertebrates. Science. 2018 Nov 23;362(6417). pii: eaat1045. doi: 10.1126/science.aat1045

图片来源:Lu LM, et al.

5、中国被子植物区系进化历史研究

2018年2月,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自中国科学院植物研究所陈之端研究组与南京林业大学、美国佛罗里达大学和澳大利亚国家标本馆的科研人员通过联合研究,重建了中国被子植物的系统发育树和时间树,文章中,研究人员结合物种分布的数据揭示了中国被子植物系统发育多样性形成的时空格局。该研究明确了中国被子植物属级和种级水平应该重点保护的关键地区,填补了中国目前生物多样性保护战略中缺失的一块,即生物多样性不仅要保护物种丰富度,而且要保护系统发育多样性,自然保护区建设要充分考虑区系的演化历史,这为中国生物多样性保护和保护区建设提供了坚实的科学基础。

Lu LM, Mao LF, Yang T, et al. Evolutionary history of the angiosperm flora of China. Nature. 2018 Feb 8;554(7691):234-238. doi:10.1038/nature25485

6、脑内新型谷氨酸合成通路参与学习记忆

2018年6月,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自中国科学技术大学生命科学学院熊伟教授研究组与中科大化学学院黄光明教授研究组合作,通过利用单细胞质谱、光遗传、分子生物学、电生理及动物行为学等技术方法,揭示了一条脑内谷氨酸合成新通路及其参与日光照射改善学习记忆的分子及神经环路机制。

我们都知道,适度的阳光照射对人体有很多好处,包括维生素D的合成以及多种皮肤疾病的治疗等。此外,人们还发现阳光照射对神经系统也有一定程度的影响,例如适度的日光照射可以改善人们的情绪和认知。然而,由于研究手段的局限,对日光照射引起与神经系统相关的行为变化的深层机制目前并不清楚。而日光照射皮肤最终如何影响脑内神经细胞的代谢以及神经环路的功能也一直是个未解之谜。

研究人员发现,日光照射动物皮肤后会使得血液里一种称之为UCA的化学物质含量大幅度增加,增加的UCA能透过血脑屏障进入大脑神经细胞,在细胞内UCA会通过一系列生物代谢酶最终转化成为谷氨酸。细胞内的谷氨酸在运动皮层以及海马的神经末梢释放,进而激活运动学习以及记忆相关的脑内神经回路,从而增强动物的运动学习能力以及物体识别记忆能力。这项研究是自70-80年代之后科学家们再度发现新的脑内谷氨酸生物合成通路。

由于谷氨酸在大脑内具有参与细胞内蛋白合成、能量代谢以及兴奋性神经信号传递等多种重要的生理功能,因此该通路的发现对于后期科学家们理解大脑的工作机理及探索相关疾病发生的机制都将具有非常重要的意义。

Zhu H, Wang N, Yao L, et al. Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain. Cell. 2018 Jun 14;173(7):1716-1727.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.014

7、新型可遗传编码神经递质荧光探针的开发

2018年7月12日,一项刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告中,来自北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、PKU-IDG/麦戈文脑科学研究所李毓龙研究团队通过研究开发出了一种新型可基因编码的多巴胺荧光探针,这种新型探针能帮助监测果蝇、斑马鱼和小鼠中内源多巴胺的动态变化,该探针将成为研究多巴胺相关神经环路的重要工具。

文章中,研究者将荧光蛋白与特异性的人源神经递质受体巧妙地进行分子水平的融合和改造,开发出了新型可遗传编码的乙酰胆碱和多巴胺荧光探针,具有高灵敏度、分子特异性、精确的空间分辨率和亚秒级响应速度,此外,研究人员还积极地开发出了更多新的神经递质和调质的荧光探针,目前已在去甲肾上腺素、五羟色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神经肽的探针开发工作中取得了重要进展,这项研究未来将为研究大脑的功能提供重要的工具。

Fangmiao Sun,Jianzhi Zeng,Miao Jing, et al. A Genetically Encoded Fluorescent Sensor Enables Rapid and Specific Detection of Dopamine in Flies, Fish, and Mice Cell, 12 July 2018,doi:10.1016/j.cell.2018.06.042

图片来源:Zhang W, et al.

8、灵长类动物发育和寿命调控关键通路获揭示

2018年8月23日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自中科院动物所和生物物理所的研究人员首次结合非人灵长类动物模型、人类干细胞模型及基因编辑技术,揭示了灵长类动物发育和寿命调控关键通路。研究人员经过3年努力,首次实现了“长寿蛋白”SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除,由此获得了世界上首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型。与SIRT6敲除小鼠所表现的加速衰老表型明显不同,SIRT6敲除的食蟹猴在出生数小时内即死亡。

研究者发现,SIRT6敲除的食蟹猴未见加速衰老表型,却表现出严重的全身发育迟缓。新生SIRT6敲除猴的脑、肌肉及多种其他器官组织中,均表现出明显的胚胎期未成熟的细胞和分子特征。这项研究首次揭示了可调控灵长类动物出生前发育程序的关键分子开关,为研究人类出生前发育迟缓综合征提供了重要的模型体系。研究者还首次发现灵长类和啮齿类动物在衰老调节通路方面的巨大差异,为开展人类发育和衰老的机制研究,以及相关疾病的干预奠定了重要基础。

Zhang W, Wan H, Feng G,et al. SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature. 2018 Aug;560(7720):661-665. doi:10.1038/s41586-018-0437-z

9、疱疹病毒的组装和致病机理

2018年4月,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自中国科学院生物物理研究所饶子和院士研究团队的首席研究员王祥喜等科学家通过研究首次报道了疱疹病毒α家族的2型单纯疱疹病毒核衣壳的3.1?的原子分辨率结构,阐明了核衣壳蛋白复杂的相互作用方式和精细的结构信息,并提出了疱疹病毒核衣壳的组装机制。这项研究为科学家们后期进一步研究病毒核衣壳与包膜蛋白的组装及为疱疹病毒的抗病毒治疗奠定了基础,同时或许也能够帮助研究者们以结构为基础将疱疹病毒设计成溶瘤病毒,为治疗肿瘤提供了广阔的应用前景。

Shuai Yuan, Jialing Wang, Dongjie Zhu, et al. Cryo-EM structure of a herpesvirus capsid at 3.1 AScience  06 Apr 2018, doi:10.1126/science.aao7283

图片来源:Hu H, et al.

10、多维基因组学大数据指导下的继发胶质母细胞瘤精准治疗

2018年11月,刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告中,来自首都医科大学北京市神经外科研究所、首都医科大学附属北京天坛医院的江涛教授等科学家通过研究,描绘了188例继发胶质母细胞瘤的基因突变全景图,发现MET扩增、PTPRZ1-MET融合基因及MET第14外显子跳跃(METex14)这三种MET基因相关的分子事件均集中发生在继发胶质母细胞瘤中,提示其可能促进低级别胶质瘤向继发胶质母细胞瘤进展。文章中,研究人员首次证实MET基因系列变异是驱动脑胶质瘤恶性进展的关键机制,同时研究者从基因变异全景图的广度提出继发性胶质母细胞瘤克隆进化的模型。

文章中,研究者提出的PTPRZ1-MET和METex14这两种MET突变是两种特异性较高的MET通路异常的生物学标识,易于建立可推广的临床诊断方法,而且这项研究中的MET单靶点抑制剂所展现出的疗效也令人振奋,进一步的临床试验结果将非常值得期待,如果这一研究成果能够成功的话,将能在临床上为大约14%的继发性胶质母细胞瘤提供有效的靶向治疗手段。

Hu H, Mu Q, Bao Z, et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. Cell. 2018 Nov 29;175(6):1665-1678.e18. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.038

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