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2018年12月HIV研究亮点进展

来源:本站原创 2018-12-31 23:54

2018年12月31日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的12月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Cell Metab:利用代谢活性抑制剂有望治疗HIV感染
doi:10.1016/j.cmet.2018.11.015


鉴于抗逆转录病毒药物(ART)无法消除潜伏在免疫细胞中的HIV病毒库,在当前的HIV治疗中,HIV感染者需要终生服用ART药物。在一项新的研究中,法国巴斯德研究所的研究人员鉴定出被HIV病毒优先感染的CD4+ T细胞的特征:正是它们的代谢(或者说产生能量)活性让这种病毒能够增殖。他们利用代谢活性抑制剂,成功地在体外摧毁了这些被HIV感染的细胞,或者说HIV病毒库。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Cell Metabolism期刊上,论文标题为“Cellular Metabolism Is a Major Determinant of HIV-1 Reservoir Seeding in CD4+ T Cells and Offers an Opportunity to Tackle Infection”。
图片来自Institut Pasteur/Nicolas Huot。

如今使用的ART药物治疗旨在阻止HIV感染,但它无法消除体内的HIV病毒。这种病毒仍然存在于HIV病毒库---称为CD4+ T淋巴细胞的免疫细胞,也是HIV的主要靶标---中。然而,这种病毒不会感染所有类型的CD4+ T细胞,在此之前,其中的原因并不为人所知。在这项新的研究中,这些研究人员已经确定了与HIV感染相关的不同CD4+ T细胞亚群的特征。

CD4+ T细胞分化得越多,它们为了执行它们的功能所需产生的能量也就越多。实验表明,正是CD4+ T细胞的代谢活动,特别是它们的葡萄糖消耗,在HIV感染易感性中起着关键作用。这种病毒主要靶向具有高代谢活性的CD4+ T细胞。为了增殖,这种病毒劫持了CD4+ T细胞提供的能量和产物。

2.Immunity:新型实验性HIV疫苗有望预防HIV感染
doi:10.1016/j.immuni.2018.11.011


一种开发HIV疫苗的策略是鉴定出罕见的HIV脆弱区域,并教导免疫系统产生攻击这些区域的抗体。之前的研究已表明人体需要产生与HIV病毒包膜蛋白三聚体结合的中和抗体。为了支持这一个观点,科学家们已发现注射在实验室中产生的广泛中和抗体可保护动物模型免受HIV感染。

接下来的挑战是让动物自己产生这些中和抗体。为此,科学家们需要让免疫系统接触HIV包膜蛋白三聚体,以便有效地教导它如何发现这种靶标并产生针对这种靶标的正确抗体。但是,还存在一个大问题。HIV包膜蛋白三聚体是不稳定的,而且当被分离时易于降解。2013年,科学家们取得一项突破,即他们通过基因改造产生一种更加稳定的HIV包膜蛋白三聚体,即SOSIP。

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所的研究人员设计出一种含有这种稳定的SOSIP三聚体的实验性疫苗。他们的目标就是观察这种疫苗是否能够真地保护动物模型免受感染。相关研究结果于2018年12月11日在线发表在Immunity期刊上,论文标题为“Vaccine-Induced Protection from Homologous Tier 2 SHIV Challenge in Nonhuman Primates Depends on Serum-Neutralizing Antibody Titers”。

这些研究人员在两组猴子中测试了这种实验性疫苗。之前利用这种相同的疫苗开展的一项研究已表明一些接受疫苗接种的猴子在它们的体内产生较低的中和抗体滴度,而其他的猴子在疫苗接种后产生较高的中和抗体滴度。在这项新的研究中,他们选择出6只产生低抗体滴度的猴子和6只产生高抗体滴度的猴子,并且让它们再次接受疫苗接种。他们还研究了12只未接种疫苗的猴子作为对照组。

这些研究人员发现这种疫苗再次接种在产生高抗体滴度的猴子中表现良好。这些猴子能够产生足够数量的针对这种包膜三聚体的广泛中和抗体,从而阻止Tier 2病毒感染。这也是自从HIV出现以来,他们首次有证据表明这种疫苗接种保护猴子免受Tier 2病毒感染。

3.PLoS NTD:通过治疗血吸虫病控制HIV感染
doi:10.1371/journal.pntd.0006902


全世界有3400万艾滋病病毒感染者和2亿血吸虫病感染者,其中大多数生活在非洲 - 数百万人同时感染这两种疾病。根据最近一项研究。研究人员已经表明,血吸虫病感染与艾滋病病毒感染率上升,艾滋病毒阴性的泌尿生殖系血吸虫病妇女的艾滋病毒感染和艾滋病毒阳性妇女的死亡有关。

在这项新工作中,美国埃默里大学的Kristin Wall博士及其同事回顾性地测试了赞比亚一群艾滋病毒不和谐的异性恋伴侣入组的2,145人的血清血清。测量每个样品的血吸虫特异性抗体水平。此外,该队列还可获得包括艾滋病毒状况随时间和死亡的健康信息。

59%的参与者对于血吸虫特异性抗体反应呈阳性。在艾滋病毒阳性的男性和女性中,血吸虫病的基线反应与向未感染的伴侣传播HIV的风险增加有关。此外,在妇女中,血吸虫病与艾滋病毒感染率增加(艾滋病毒阴性的泌尿生殖系血吸虫病妇女)和死亡率上升(艾滋病毒阳性妇女)增加有关。

4.HIV的自我检测真能有效应对全球HIV的感染流行态势吗?
新闻来源:Self-testing: a potentially powerful tool for fighting HIV


近些年来,人们越来越重视HIV的检测,驱动这种想法的背后理由则是,如果一个人知道了自己的疾病状态就会及时寻求治疗,而一种相当普遍的方法就是自我测试或者自我筛查。个人可以收集自己机体的样本,比如血液或口腔液体,并进行快速的检测,同时对结果进行解释,这种类型的测试可以由健康提供者来完成。

这种快速的诊断测试技术能够对血液或口腔液体中的HIV抗体进行监测,如果结果呈阳性的话就需要去专业机构进行验血确认。HIV的自我筛查被认为是一种颠覆性的创新性技术,其能够通过帮助检测一些不想去看医生或去诊所进行检测的关键人群和未接受检测的人群,来缩小HIV检测的差距,这些未接受检测的人群包括性工作者、男男以及15-24岁之间的年轻女性。
图片来源:en.wikipedia.org

研究者表示,即使是未经培训的外行人也能够进行HIV的自我筛查,其所得到的结果也非常准确,两年前WHO发布了相关指南,建议在现有能提供检测服务的国家中纳入自我筛查的技术,截止到目前为止,59个国家相继实施了HIV的自我筛查政策,而另外有53个国家也制定了相关的政策。

获得HIV的检测是实现联合国90-90-90目标的一个重要因素,即截止到2020年,90%的HIV感染者必须了解自身的情况,90%的感染者必须接受抗逆转录病毒治疗,以及90%的接受疗法的感染者必须实现机体病毒的抑制。据估计,全球仅有75%的个体了解自身HIV感染的状况,在南非这一比例更高,大约有85%的HIV感染者了解自身的疾病状况。

从2017年11月至2018年9月,研究人员向HIV的主要接受者(直接接受该试剂盒的人群)和次要接受者(与主要接受者相关的人,比如其性伴侣)分发了艾滋病毒自我筛查试剂盒,这些是结合主要分布在南非9个省中的4个省份;这些试剂盒会在不同的地方发放,包括当前的HIV检测移动服务,以及社区内选定的空间,比如购物中心等,HIV的自我检测试剂盒还会被分发到工作场所等处。

作为这项活动倡议的一部分,后期研究人员对社区、工作场所及出租车候车站中领取试剂盒的人群进行随机抽样和代表性抽样,同时他们还对在卫生机构和通过性工作项目接受自我筛查试剂盒的人群进行了跟踪调查。研究者的目的就是希望这些人群能够利用HIV自我筛查试剂盒并对相应的检测结果能够准确解读,如果一个人的检测结果呈阳性,那么其就需要去专业性的检测结构来确证,如果确证结果依然是阳性,那么这名HIV感染者就需要立即接受HIV感染的治疗了。

截止到2018年9月,研究人员共发放了505,836套自我筛查试剂盒,其中62%的试剂盒发放给了男性,12%的试剂盒发放给了从未进行HIV检测的人群,45%接受检测的人群在过去一年里并未进行过相应的检测,WHO推荐人们应该每6-12个月进行一次检测。

5.PNAS:重磅!科学家有望开发出彻底清除潜伏HIV感染的新策略!
doi:10.1073/pnas.1811195115


近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自伊利诺伊大学的科学家们通过研究发现,通过操控诱发细胞中潜在HIV开始复制的遗传开关或能从人类机体中完全消除HIV;潜伏HIV的细胞对于机体机体免疫的自然防御来说是“隐形”的,相关研究结果有望未来帮助研究人员开发治疗HIV的新型疗法。

在感染期间,HIV的DNA能通过特殊的方式进入到宿主细胞核中,并将其DNA整合到宿主基因组中,Tat基因回路是HIV DNA的重要片段,其能帮助控制HIV的基因转录和激活;当被激活时,Tat基因回路就会开启接管宿主细胞的机制,并大量产生新的HIV病毒拷贝,最终新产生的HIV就会从细胞中释放并感染附近的细胞。HIV特异性的免疫效应细胞能够杀灭被HIV感染的细胞,但仅当细胞被用来产生更多病毒时才会发生,这就意味着,Tat基因回路此时处于开启状况,在被潜伏感染的细胞中,Tat基因回路则处于关闭状态,而且在携带潜伏HIV的同时,被感染的细胞还会继续发挥其作用。

研究者Jie Liang表示,利用药物或小分子靶向作用Tat基因回路来激活其表达,我们就能够促进潜伏感染的细胞产生更多HIV,随后利用机体免疫系统就能有效消灭这些病毒,然而截止到目前为止,并没有药物能够成功靶向作用Tat基因回路。

这项研究中,研究人员通过研究开发出了一种先进的计算机算法来研究处于多种不同状况下Tat基因回路是如何发挥作用的;研究者Liang说道,利用不同的模型和算法,研究人员就能准确绘制出细胞反应的“可能性蓝图”,其或许就会影响Tat基因回路的再激活,而且本文研究结果或许也能帮助研究人员开发新方法来靶向作用潜在的HIV感染细胞,从而使得有效从宿主机体中清除HIV成为可能。

目前研究人员鉴别出了新方法来操控Tat基因回路,以便这种“激活并杀死”策略能有效治疗HIV患者,同时研究者还深入分析了一种名为“阻断并锁定”(block and lock)的策略,即通过永久阻断Tat基因回路的激活来将潜伏的病毒颗粒锁定到潜伏状态。最后研究者Liang说道,本文研究结果表明,通过操控Tat基因回路来控制HIV的潜伏状态,未来我们或许有望开发出治疗性策略来帮助彻底清除患者机体中的HIV或有效治疗HIV感染。

6.以色列神药“Gammora”治愈艾滋病效率接近“100%”!?
新闻来源:Is an HIV cure on the immediate horizon? A major medical breakthrough delivers hope


最近,Zion Medical公司(一家开发艾滋病毒和癌症治疗药物的以色列生物技术公司)宣布HIV药物Gammora的第一次临床试验结果: 在治疗的四周内消除了多达99%的HIV病毒。

在2018年7月至8月期间,Zion Medical对Gammora进行了I/ IIa期人体临床试验,验证此前临床前试验的结果,该试验结果显示了该药物在杀死HIV感染细胞方面的安全性和有效性。

在本试验的第一部分中,来自乌干达的9名感染艾滋病毒的患者被随机分配接受0.05-0.2毫克/千克,或0.1-0.3毫克/千克,或0.2-0.4 mg / kg的Gammora长达4-5周的治疗。结果显示,大多数患者在前四周显示病毒载量从基线显著减少高达90%。

在该研究的第二部分中,患者接受了Gammora联合另外的逆转录病毒治疗,为期4-5周。 实验组患者每天接受洛匹那韦800mg和利托那韦200mg(LPV + r)与每周两次的Gammora 0.2-0.4mg / kg治疗,而对照组仅接受LPV + r的治疗。 结果发现,联合治疗的患者表现出持续的病毒抑制并且实现了HIV-1 RNA分子拷贝数低于300/ Ml的效果。

经过为期10周的试验与观察,结果表明Gammora是一种安全且耐受性良好的药物。 患者用药后体内CD4细胞计数显著增加(上升97%)。

7.PLoS Pathog:不同的HIV-1毒株传染性差异可能取决于它们靶向的细胞受体CCR5性质
doi:10.1371/journal.ppat.1007432


在一项新的研究中,法国研究人员发现不同的HIV-1毒株可能在它们结合的CCR5分子的性质方面存在差异,这影响它们能够感染哪些细胞和它们侵入细胞的能力。正如这些作者所指出的那样,这些发现对开发出靶向CCR5的HIV-1侵入抑制剂产生影响。相关研究结果于2018年12月6日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“CCR5 structural plasticity shapes HIV-1 phenotypic properties”。论文通讯作者为法国巴斯德研究所的Bernard Lagane。
图片来自The Wistar Institute。

CCR5是一种位于白细胞表面上的受体蛋白,参与调节抵抗病原体的宿主免疫反应。它还可以作为某些HIV-1毒株感染免疫细胞的门户,从而有助于促进艾滋病(AIDS)产生。CCR5以不同的形式存在,但是控制这种多样性的机制及其对它的受体功能的影响仍然是不清楚的。鉴于这些遗传多样性的病毒毒株存在于HIV-1感染者体内,Lagane及其同事们研究了不同的HIV-1毒株是否在它们使用的CCR5分子的性质上有所不同,如果存在不同的话,这是否会影响它们在生物学特性上的差异。

这些研究结果为这两个问题提供了积极的答案。这些研究人员还鉴定出作为一种关键过程,CCR5寡聚化---由几个CCR5形成的一种分子复合物---调节这种受体构象多样性、HIV-1能够结合CCR5的程度和HIV-1入侵免疫细胞的效率。根据他们的说法,这项研究代表着人们在理解调节CCR5多样性机制及其对病毒生物学性质的影响方面向前迈出了一步,同时为开发靶向CCR5的药物开辟了新的途径。

8.联合国艾滋病规划署最新报告指出2017年全球有3690万例HIV感染病例
新闻来源:New UNAIDS report shows that 75% of all people living with HIV know their HIV status


来自联合国艾滋病规划署(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS)的一份标题为“Knowledge is power — Know your status, know your viral load”的新报告表明加强HIV测试和治疗工作正在惠及更多的HIV感染者。2017年,四分之三的HIV感染者(75%)知道自己的HIV感染状态,相比之下,2015年,这一数字仅为三分之二(67%)。2015年,1720万人接受了抗逆转录病毒治疗,而在2017年,这一数字上升到2170万人。然而,这份新报告显示940万HIV感染者并不知道他们感染上这种病毒,因此他们迫切需要接受HIV测试和治疗服务。

这份新报告显示尽管病毒受到抑制的HIV感染者的数量在过去三年中大约增加了10个百分点,在2017年达到47%,但是仍有1940万HIV感染者仍然具有没有受到抑制的病毒载量。为了保持健康并阻止传播,这种病毒需要通过持续的抗逆转录病毒治疗加以抑制,以便降低到不可检测到的或非常低的水平。为了有效监测病毒载量,HIV感染者需要每12个月进行一次病毒载量测试。

据估计,在2017年,全球有3690万[3110万~4390万]人感染上HIV;2170万[1910万-2260万]人正在接受治疗;180万[140万-240万]人新感染上HIV;94万 [67万-130万]人死于与艾滋病有关的疾病。

9.Nat Commun:为何HIV感染者患癌风险更高?
doi:10.1038/s41467-018-07006-2


AIDS患者通常患癌风险更高,因为其机体中T细胞水平较低,并不能帮助有效抵御疾病的发生,近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自凯斯西储大学的科学家们通过研究解释了为何相比一般人群而言,HIV感染患者患癌风险更高,这是导致人群死亡的主要原因。
图片来源:NIH。

文章中,研究者揭示了在HIV感染个体中其机体T细胞移动、扩增及侵入到其它细胞中的机制,研究者Ge Jin说道,这些受感染的细胞会向血液中释放外泌体(小型的纳米粒),其虽并不会诱发癌症,但却会支持癌症发生。换句话说,在感染HIV的患者中,癌症的生长速度更快而且更容易恶化。

相比一般人群而言,感染HIV的患者通常:1)被诊断为卡波西肉瘤的可能性要高出500倍;2)被诊断为非霍奇金淋巴瘤的可能性要高出12倍;3)据美国国家癌症研究所数据显示,感染HIV的女性个体患宫颈癌的风险是一般人群的三倍。

10.Lancet子刊:全球HIV-1传播图揭示HIV-1疫苗开发面临的挑战
doi:10.1016/S1473-3099(18)30687-X


在一项新的研究中,英国牛津大学的Joris Hemelaar博士及其团队发现了HIV-1在全球存在非凡的遗传多样性,并强调了开发一种疫苗来抵抗HIV-1全球传播所面临的挑战到底有多大。作为世界范围内的针对HIV-1的最为全面的研究之一,它揭示出HIV-1亚型在全世界的传播图,并揭示出哪些HIV-1毒株在哪个国家和地区占主导地位,以及新的HIV-1毒株在哪些地方出现。相关研究结果于2018年11月30日在线发表在Lancet Infectious Diseases期刊上,论文标题为“Global molecular epidemiology of HIV-1: the chameleon challenge”。

这些研究人员分析了1990年至2015年期间来自116个国家的383519份样本。他们发现中非地区的HIV-1多样性最大,此外,他们还发现在世界的不同地区流行着不同的HIV-1病毒变体。更重要的是,HIV-1毒株的分布随着时间的推移而不断发生变化;HIV-1重组型正在增加,如今在全球导致将近四分之一的HIV-1感染(22.8%)。

这一分析结果表明所谓的HIV-1亚型C导致全球最多的HIV-1感染人数(46.6%),而且在HIV-1感染率最高的非洲南部,HIV-1毒株几乎都是这种亚型。因此,这一数据强调了优先为这个地区开发HIV-1亚型C特异性的疫苗。当前,一项针对HIV-1亚型C特异性的疫苗的临床试验正在南非开展,从而为保护人们免受HIV-1感染提供了希望,其中南非是HIV-1流行病最为严重的国家。然而,在许多其他国家和地区,HIV-1流行病是由多种不同的HIV-1毒株导致的,这可能需要复杂的HIV-1亚型特异性疫苗混合物。

11.PLoS Pathog:发现精英控制者天然抑制HIV机制,有助开发出新的治疗策略
doi:10.1371/journal.ppat.1007398


在全世界感染上HIV病毒的4000万人中,不到1%的人拥有足够强的免疫系统来长时间抑制这种病毒,这些人被称为“精英控制者(elite controller)”。当前还没有治愈HIV-1的疫苗或疗法。因此,理解这种病毒为何在精英控制者中受到天然抑制的原因是比较重要的。
图片来自CC0 Public Domain。

之前的研究已指出蛋白TRIM5α有助于阻止HIV-1感染。在一项新的研究中,加拿大研究人员揭示了TRIM5α在人体中的作用。在精英控制者中,这种蛋白似乎起着天然地抑制HIV-1的作用,但是在大多数非精英控制者的HIV感染者中,TRIM5α的这种激活能力如此之弱以至于它对这种病毒没有影响。

这些研究人员比较了两组患者---精英控制者组和正常进展者组(即非精英控制者的HIV感染者)---的血液样本,这两组患者没有接受抗逆转录病毒治疗。他们研究了HIV-1的病毒衣壳,这是因为它决定着HIV-1对TRIM5α的敏感性。HIV-1病毒衣壳的作用是保护HIV-1的RNA基因组,但是人体的免疫系统通过多种机制攻击它。这种攻击导致HIV-1病毒衣壳发生突变,从而有助它逃避其中的一些免疫机制。他们观察到编码HIV-1病毒衣壳蛋白的基因发生大量的突变,这些突变使得HIV-1对TRIM5α的活性变得敏感。

这些研究人员发现在精英控制者组中,TRIM5α与HIV-1病毒衣壳之间的相互作用触发了一种抗病毒状态,从而降低细胞对HIV-1的敏感性,而且TRIM5α触发的这种信号足以让细胞对HIV-1产生抵抗性,然而在正常进展者组中,TRIM5α触发的这种信号并不那么有效。

12.AAC:发现阻断潜伏性HIV-1重新激活的化合物
doi:10.1128/AAC.01744-18


在一项新的研究中,来自美国匹兹堡大学的研究人员在含有潜伏性HIV-1的人细胞系中鉴定出阻断潜伏性HIV-1重新激活的化合物。相关研究结果发表在2018年12月3日的Antimicrobial Agents and Chemotherapy期刊上,论文标题为“Inhibitors of Signaling Pathways that Block Reversal of HIV-1 Latency”。

这些研究人员测试的这些化合物来自于一种由418种“激酶抑制剂”组成的化学物文库。不论潜伏逆转试剂是否存在,他们发现了12种激酶抑制剂阻断潜伏性HIV-1重新激活。在这12种激酶抑制中,达鲁舍替(一种极光激酶抑制剂)和PF-3758309(一种PAK4抑制剂)是最为强效的,而且具有最小的毒性。这些潜伏性HIV-1重新激活抑制剂有望与抗逆转录病毒药物联合使用来降低血液中的残留HIV-1病毒载量。

13.PLoS Pathog:科学家阐明HIV DNA被阻止进入细胞核的分子机制
doi:10.1371/journal.ppat.1007408


近日,一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中,来自伦敦大学国王学院的科学家们通过研究发现,核孔复合体和入核转运器的多种组分能促进一种名为人类粘液病毒耐力蛋白2(MX2)的特殊蛋白抑制HIV-1的感染。

为了有效感染宿主细胞,HIV-1就必须穿过核膜,促进病毒DNA整合到宿主细胞的基因组DNA中,此时,位于核膜细胞质表面的MX2蛋白就能通过阻断HIV-1 DNA的入核转运以及其在细胞核中的积累,来抑制HIV-1对宿主细胞的感染,然而,目前研究人员并不清楚病毒被抑制的精确分子机制。

这项研究中,研究者Malim及其同事通过研究发现,MX2蛋白能与核孔复合体中的多种蛋白组分相互作用,同时还能与核转运受体transportin-1(转运蛋白-1)相互作用,而transportin-1是入核转运通路中的一种重要组分。相关研究结果表明,TNPO1和核孔蛋白(尤其是NUP214)能够帮助决定MX2在核膜中的位置,并促进MX2介导的HIV-1感染的抑制过程。最后研究者表示,本文研究结果或能帮助研究人员后期开发出更加有效的疗法来治疗HIV感染的患者。

14.JCI Insight:新研究表明开发出一种功能性HIV治愈方法有戏!
doi:10.1172/jci.insight.122795


艾滋病病毒(HIV)感染人体免疫系统中的CD4+ T细胞,并利用这些免疫细胞进行复制和产生更多的病毒。在感染的早期阶段,另一种类型的免疫细胞---CD8+ T细胞---识别并杀死受到HIV感染的CD4+ T细胞。然而,在通常情形下,这种病毒复制得如此之快以至于最终CD8+ T细胞无法跟上并且自我死掉。

在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员追踪了两个男性HIV感染者。在常规的血液测试中,这两个男性HIV感染者具有无法检测到的HIV水平,其中的一个人是所谓的精英控制者(elite controller),在他的免疫细胞表面上携带着的基因标志物HLA-B*57能够让人体在不接受治疗的情形下天然地保持较低的血液HIV水平;另一个人是所谓的治疗后控制者(post-treatment controller),在将近20年前感染上HIV,接受了抗逆转录病毒治疗几年后,停止了这种治疗,在15多年的时间里一直保持无法检测到的血液HIV水平,更重要的是,他的免疫细胞表面上并未携带任何保护性的基因标志物。相关研究结果近期发表在JCI Insight期刊上,论文标题为“Long-term remission despite clonal expansion of replication-competent HIV-1 isolates”。

通过多年来收集来自这两个感染者的样品,这些研究人员从这两名HIV控制者中分离出HIV,并测序了它的遗传物质,结果发现2010年收集的样品中的HIV与2017年相隔6个月收集的样品中的HIV是完全相同的。这个结果是令人吃惊的,这是因为在正常情形下,当HIV进行病毒复制时,作为一种自然进化过程,它倾向于发生突变,从而允许最强的HIV版本传播下去。

在确定这些HIV病毒是完全相同的之后,这些研究人员接着研究了CD8+ T细胞是否在某种程度上控制着HIV病毒。他们从这两个HIV感染者体内分离出CD8+ T细胞,并将它们与来自相同HIV感染者体内的受到感染的CD4+ T细胞混合在一起;他们还将来自其他的非HIV控制者的CD8+ T细胞与他们自己的受到HIV感染的CD4+ T细胞混合在一起。他们发现,这两名HIV控制者的CD8+ T细胞能够抑制他们各自体内的HIV病毒,但是非HIV控制者的CD8+ T细胞无法抑制他们自身的病毒。这表明尽管存在着大量的受到感染的CD4+ T细胞,但是这两名HIV控制者中的CD8+ T细胞的行为是他们能够长时间维持无法检测到的血液HIV水平的关键。

15.Sci Adv:破解HIV疫苗30年开发困境!科学家开发出真正意义上的新型HIV疫苗!
doi:10.1126/sciadv.aau6769


近日,一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中,来自斯克利普斯研究所的科学家们克服此前HIV疫苗开发的技术障碍开发出了一种新型的HIV候选疫苗,在动物实验中这种新型疫苗能刺激动物机体产生一种强大的抗HIV抗体反应;研究者表示,这种新型疫苗策略的开发基于HIV的包膜蛋白Env,此前研究人员很难利用Env蛋白开发刺激机体出现特殊免疫力的疫苗。
图片来源:Jiang Zhu/Scripps Research。

这项研究中,研究人员发现了一种简单的方法,其能将Env蛋白的结构稳定在理想的形状,甚至是多种不同的HIV毒株;通过利用病毒样颗粒来模仿整个HIV病毒,稳定的Env就能诱发小鼠和兔子机体出现强大得抗HIV抗体反应,目前基于该策略的候选疫苗正在猴子机体中进行测试。

到目前为止研究人员报道过一些稳定HIV三聚体的方法,但无法进行推广,Env三聚体的亚稳定性被认为是开发HIV疫苗的核心问题。这项研究中,研究人员表示,他们所开发的新方法的确能针对多样化的HIV毒株中的Env三聚体发挥作用,这种“未分割预融合优化”方法(UFO,uncleaved prefusion-optimized approach)能将Env的结构稳定成为一种闭合的形状,如今研究者就能对30-40种HIV堵住的Envs进行修饰,通过将稳定的Env三聚体(每次最多能达到60个)与单个纳米颗粒相连接,研究人员就能优化HIV的疫苗策略,单个纳米颗粒能模仿整个HIV病毒的球体结构。通过这种方式开发的疫苗分子虽然是人工合成的,但在免疫学角度来看,其却非常像一种真正入侵的病毒,并能刺激机体产生更强的反应。

通过对小鼠进行研究后,研究者发现,在仅仅8周时间里,这种附着Env的纳米粒疫苗就能释放出抗体,成功中和天然循环的HIV毒株。研究者Zzhu说道,这项研究中我们首次在小鼠机体中利用候选疫苗诱导出理想类型的抗体反应,同时我们还在兔子机体中也观察到了相似的结果,这就表明,这种基于纳米颗粒的方法明显优于利用分离Env蛋白所开发的疫苗策略。(生物谷 Bioon.com)

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