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最成功的单抗药物都有这9大特征

来源:新浪医药新闻 2018-12-27 18:33

 

开发一种可带来重大医学进步的治疗性抗体通常需要复杂、漫长、成本高昂的过程。在开始生产单克隆抗体(mAb)时,还必须要考虑到许多标准。不过,通过预测药物发现过程的每个阶段存在的潜在挑战,仍然有可能优化一个抗体药物的上市机会。

以下是国外生物技术GEN网站列出最成功mAb所共有的9大特征:

1、最佳的抗原亲和力

抗体的结合亲和力取决于抗原与抗体可变区的匹配程度,这可以通过解离常数(KD)亲和力测量来评估:KD值越低,亲和力越高。高亲和力可增加抗原结合成功率,但也可导致结合位点屏障效应:随着亲和力的增加,肿瘤穿透性降低。因此,达到最佳的亲和力是很重要的,这可以通过亲和力成熟过程获得:诱导抗体可变片段内的互补性决定区域(CDR)的不稳定热点的突变,直到达到最佳亲和力。通常需要测定具有不同亲和力的大量变异体,以确定将部分地决定药物效力的最佳结合力。

2、高特异性

特异性是指抗体仅结合目标抗原的一个表位。这可限制交叉反应的风险和副作用,并提高药物效力的产生。抗体的特异性主要取决于抗原设计策略和杂交瘤生成过程的质量。

3、靶标的易可及性

充分接近靶点是抗体治疗成功的必要步骤,并且受到若干因素的限制,例如聚集或组织渗透。由于抗体的聚集是影响其效力的主要降级途径之一,因此为了防止这种现象,一些抗体在其可变区产生特定氨基酸的突变。此外,越来越多的抗体片段正在被工程化。由于它们小于全长抗体,所以通常更可能穿过膜和屏障并穿透组织或达到全长抗体无法到达的困难部位。另一种确保抗体达到其目标的方法是将其设计成双特异性抗体,可同时结合膜受体使抗体进入组织,抵达目标抗原。

4、最佳的功能性

抗体可以被设计成具有额外的功能,使其更有效。使用日益增加的抗体-药物偶联物(ADC)就是一个例子:这种方法结合了抗体的特异性以及不能用作单一疗法药物的高效性。如前所述,还可以将两种抗体的效果结合至一个分子,产生双特异性抗体。Fc的突变也可以调节细胞毒性效应器的功能。这些处理过程可使药物实现更好的治疗效果。

5、有限的毒性或副作用

使用某些有效抗体的一个可能障碍是它们的副作用,特别是当它们有毒性时。低的抗体特异性可能导致这类并发症,但毒性也可能是由于机体因刺激对抗体做出的免疫应答,将抗体识别为外来物。为了限制这种不良影响,当前抗体的设计主要通过将小鼠可变区与人恒定区融合,获得具有较低免疫原性的嵌合抗体,以及通过将鼠抗表面残基移植到人类免疫球蛋白上以获得人源化抗体(>85%人类种系同源性)。由于遗传学的进步,转基因动物的出现甚至允许在动物宿主内(主要是小鼠)形成全人抗体,这将显着地减少由免疫原性引起的潜在副作用。

6、高生产率

表达量是单克隆抗体生产的一个重要方面,因为它常常影响药物开发项目的时间和成本,以及进入市场的潜力。事实上,治疗性抗体的主要劣势之一是其价格。一些治疗单抗开发项目甚至因为生产率低而被中止,这意味着企业难以承受生产成本。因此,优化单克隆抗体工艺,以便能够以适当的成本生产它们,这一点很重要。目前,在全球范围内,抗体的重组生产已使得生产率显着提高。密码子优化是一种遗传学方法,可用于重组抗体,通过用更常见的密码子取代mRNA中的一些罕见密码子并优化mRNA的稳定性,提高重组抗体表达产量。基于性能最佳的CHO细胞系、培养基和生物反应器生产方案产生稳定的细胞系也是提高抗体生产率的决定因素。

7、高血清半衰期

抗体的效果取决于它在被机体清除之前在体内能否停留足够长的时间。具有高血清半衰期的抗体药物,可降低注射的次数,而且这一特性在治疗成本方面也具有重大影响。目前,有一些方法可以延长抗体的血清半衰期,例如:可以通过操纵抗体的Fc结构域,增加与新生儿Fc受体(FcRn)的相互作用来改善抗体的半衰期;也可以在抗体的Fab片段上添加聚乙二醇(PEG化),获得延长的半衰期。

8、简单、成本-效益和高效的给药途径

单克隆抗体药物的递送方式是需要考虑的一个重要问题,因为它会影响治疗的效果和成本。目前,常用的给药途径是静脉输注;然而,尽管静脉输注在药代动力学和药效学方面具有优势,但成本往往昂贵,并且在患者便利性和靶标可及性方面可能存在一些缺点,特别是当靶标位于某些器官深处时。目前开展的一些研究正在尝试采用口服给药来克服这些障碍。

9、开辟新治疗领域

完美的治疗性抗体是带来医学或诊断领域重大进步的重要新分子。这可能是源于以下事实:靶向一个新的靶标,或是其效应机制不同于现有抗体,抑或仅仅是因为与现有分子提供了显着的优势,例如提高治疗效果、降低成本、或降低副作用(me-better类抗体)。在过去的几年中,通过结合不同的片段,遵循构建模块的原理,设计任何类型的抗体已变得越来越有可能。这为高特异性、定制化和高效的治疗性抗体的产生开辟了新的途径。(生物谷Bioon.com)

 

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