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多篇文章解读近年来科学家们在泛素化领域的重要研究成果!

来源:本站原创 2018-12-27 16:35

本文中,小编整理了近年来科学家们在泛素化研究领域取得的重要研究成果,分享给大家!

【1】我国科学家发现FBXO38介导PD-1泛素化及调节T细胞抗肿瘤免疫

doi:10.1038/s41586-018-0756-0

1月28日,中国科学院生物化学与细胞生物学研究所科研人员在Nature杂志上发表了题为“FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells”的文章,报道了PD-1的降解机制及其在临床前模型的抗肿瘤免疫中的重要性。

肿瘤微环境会诱导功能性T细胞高表达抑制性受体PD-1,通过与肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合,显着抑制功能性T细胞清除肿瘤细胞的能力。抗PD-1及其配体(PD-L1)的抗体抑制剂已成为治疗多种肿瘤的特效药物。目前,我们对PD-1表达调控的分子机制还不是十分清楚。该研究表明,活化T细胞中,PD-1首先经过内化和泛素化,最终被蛋白酶体降解。FBXO38是PD-1的E3连接酶,介导Lys48连接的多泛素化和随后的蛋白酶体降解。条件性基因敲除小鼠T细胞中的Fbxo38并不影响T细胞受体和CD28的信号转导,但会提高肿瘤浸润T细胞中PD-1的表达水平,导致小鼠肿瘤进展加快。

【2】Cell Res:武汉大学生科院发现去泛素化过程介导抗病毒免疫应答新机制

doi:10.1038/s41422-018-0107-6

在固有免疫应答中,宿主的模式识别受体(PRR)检测病原体的抗原 相关分子模式(PAMP)是启动应答的第一步。病毒核酸是典型的PAMP,能够被RLR、TLR和NLR等受体分子识别,随后触发信号转导导致I型干扰素和促炎症细胞因子的表达和释放。

MAVS是介导细胞抗病毒应答的重要接头分子,之前研究表明这个蛋白的活性和稳定性受到泛素化修饰的广泛调控。但是MAVS的去泛素化过程如何受到调控还不清楚。来自武汉大学生科院的研究人员最近在国际学术期刊Cell Research上报道了他们关于MAVS去泛素化参与细胞抗病毒应答的最新进展。

【3】Cell:揭示病原菌对宿主蛋白进行新型泛素化修饰的分子机制

doi:10.1016/j.cell.2018.04.023

5月3日,《细胞》(Cell)杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所高璞课题组与纽约大学合作的研究论文Structural Insights into Non-canonical Ubiquitination Catalyzed by SidE。该工作解析了来源于高致病性嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)的新型泛素化酶SidE与ubiquitin和配体的多个复合物的高分辨率晶体结构,并结合大量的生化实验和突变体分析,揭示了SidE同ubiquitin及其配体的新颖互作方式和催化机制。

泛素化修饰调控着真核细胞几乎所有的生命活动。在与宿主的长期博弈过程中,病原菌进化出了多种方式来干预宿主的泛素修饰系统,从而达到增强侵染效率和逃避免疫监视的目的。以往报道的泛素化修饰(不论是宿主自身的,或是病原参与的),均是通过经典的E1-E2-E3三酶级联反应进行催化。

【4】JCI:泛素化修饰让前列腺癌更容易发生转移

doi:10.1172/JCI96060

受体酪氨酸激酶是癌症的重要驱动因素。除了基因的异常改变,野生型受体酪氨酸激酶的异常激活也会促进癌症进展。但是受体酪氨酸激酶如何促进前列腺癌,隐藏其中的机制目前仍然不明确。最近来自美国贝勒医学院的华人科学家Ping Yi等人发现一种泛素化修饰能够导致受体酪氨酸激酶活性异常促进前列腺癌转移。

在这项研究中,研究人员发现受体酪氨酸激酶上发生的非降解功能泛素化修饰能够调节其激酶活性促进受体酪氨酸激酶介导的前列腺癌转移。TRAF4是一个E3泛素连接酶,在发生转移的前列腺癌中高水平表达。研究人员发现TRAF4介导的泛素化修饰是调节RTK介导的前列腺癌转移的重要因素。

【5】Autophagy:新技术帮助科学家们观察蛋白泛素化过程

doi:10.1080/15548627.2017.1407889

稳态调节指的是细胞进化出复杂的系统,从在外界环境的刺激下维持内在稳定以及生理上的健康与平衡。这些系统对于细胞在压力状态下的反应尤其重要。举例来说,当细胞受到极限温度、紫外照射等刺激下,如果不能够保持稳态,就很容易发生病变。

细胞自噬是细胞维持稳态平衡的关键过程。自噬过程能够降解细胞中的有毒成分。举例来说,自噬作用能够清除错误折叠的蛋白,这一过程如果无法顺利进行,将会导致蛋白的沉积。

根据最近发表在《Autophagy》杂志上的一篇文章,来自日本的研究者们描述了一种新的方法,该方法能够揭示自噬作用的分子机制。他们的研究重点在于泛素蛋白,即该过程的关键信号分子。

【6】J Immunol:RORγt泛素化抑制Th17活性

doi:10.4049/jimmunol.1600548

CD4细胞分化形成的Th17细胞能够保护机体抵抗病原体侵染,同样也参与了多种自体免疫疾病的发生,例如牛皮癣、多发性硬化等等。RORgt是Th17细胞形成的标志性转录因子。在TGF-b以及IL-6的共同刺激下,天然T细胞能够最终分化形成Th17,IL-23与IL-1则能够促进这一分化过程。

RORgt的突变会导致小鼠与人类中炎症的免疫缺陷症状。由于其转录因子的特性,此前的研究着重于它在介导Th17分化中的作用,并且发现RORgt能够直接刺激IL-17基因的表达。然而,对于RORrt的转录后调节机制,目前研究的却不够充分。由于Th17细胞能够产生多种细胞因子,包括IL-17A,IL-17F,IL-22以及GM-CSF,从而介导炎症反应,因此,Th17细胞一直被认为是治疗自体免疫疾病的潜在靶点。学术界与制药界的科学家们开发出了用于治疗Th-17相关自体免疫疾病的RORgt抑制剂。因此,理解RORgt的转录后调控作用不仅仅能够加深对其调节Th17分化作用的认识,而且还能够促进新型的治疗自体免疫疾病的疗法的开发。

【7】Mol Cell:科学家发现不需要E3连接酶的泛素化过程

doi:10.1016/j.molcel.2016.04.022

癌症包含了超过100种不同的疾病,但所有癌症都是由于细胞和基因脱离了正常的分裂过程,在体内按照自身计划进行复制所导致。遗传学和分子生物学的发展为研究人员提供导致癌症发生的基因突变或细胞变化信息之外,也提供了一些信息可以用于癌症预防措施和治疗方法的开发。

来自美国Moffitt癌症中心的研究人员最近发现了一种调节蛋白活性的新机制,这种叫做SETDB1的组蛋白甲基转移酶的活性能够受到该机制调控,该蛋白在多种癌症类型中都存在表达上调的情况。相关研究结果发表在国际学术期刊Molecular Cell上。

【8】Nature:一个顶三个!发现单个酶足以完成泛素化过程!

doi:10.1038/nature17657

在一项新的研究中,来自中国北京大学和美国普渡大学的研究人员鉴定出单个酶能够做三种酶做的工作,其中这三种酶是控制一种常见的细胞信号转导过程所必需的,而且这一过程正被人们作为治疗靶标进行研究。相关研究结果于2016年4月16日在线发表在Nature期刊上。

论文通信作者、普渡大学生物科学教授和普渡大学炎症、免疫学与传染病研究所研究员Zhao-Qing Luo说,这个被称作泛素化的信号转导过程在诸如免疫反应之类的众多重要细胞过程中发挥着至关重要的作用,其中泛素化过程经常被病原体劫持以便能够让感染在宿主内扩散。

Luo说,“这个信号转导过程是非常重要的,而且许多公司正在开发药物来来控制它并用它治疗疾病。这一发现颠覆现有的观点,这是因为我们之前仅仅知道三种分别被命名为E1、E2和E3的酶启动这一过程。如果一种酶完成同样的任务,那么它可能潜在地让治疗目标更加容易实现。然而,还需要开展更多的研究。”

【9】Immunity:去泛素化效应负向调控天然免疫信号

doi:10.1016/j.immuni.2015.09.010

模式识别受体(PRR)是天然免疫中重要的识别元件。它可以识别来自于外来微生物的组成部分(PAMPs)以及自身死亡细胞的组成部分(DAMPs)。模式识别受体包括多种类型:toll样受体(toll like receptor),这一类受体主要嵌于细胞膜与胞内体中;RIG like receptor,这类受体存在于胞浆中;最近刚发现的胞浆DNA受体,也存在于胞浆中。模式识别受体能够引发炎症反应,诱导I型干扰素的释放,然而,如果这一信号失去控制的话,将会引发更加严重的炎症以及自身免疫病。因此,为了保证天然免疫反应能够有效针对外源微生物,同时避免了自体物质引发的炎症反应,该信号必须受到严格的调控。

泛素是一类长达76个氨基酸的短肽,在泛素连接酶的催化作用下,各类蛋白质将被泛素化引发信号的传递。根据泛素的数量不同,泛素化的方式可以分为单泛素化(mono-ubquitination)、多泛素化(poly-ubiquitinatin)。泛素的链接方式有多种:多个泛素之间可以通过其内部的7个赖氨酸(K)中的任意一个进行连接,也可以首尾相连(即线性泛素化连接)。其中研究最多的一类是48位的泛素化连接,该形式的泛素化能够启动蛋白酶体的降解反应;另外一类是63位的泛素化连接,能够活化部分蛋白进行信号的传递。与此相对应,细胞内还有一系列的去泛素化酶可以用于消除已经被泛素化蛋白上的泛素标签。去泛素化过程用于调控信号的开闭。

【10】Cell death differ:类泛素化E3连接酶调节小鼠造血功能

doi:10.1038/cdd.2015.51

近日,来自美国的科学家在国际学术期刊cell death&differentiation在线发表了一项最新研究进展,他们发现ufm1连接系统的E3连接酶RCAD/Ufl1对于调节造血干细胞功能及小鼠造血发育具有重要调控作用。

Ufm1(ubiquitin-fold modifier1)连接系统是一种新的类泛素修饰系统,与其他的一些类泛素修饰系统具有类似的生化特征。Ufm1途径通过特异性的E1(uba5),E2(ufc1),E3三种酶催化介导对靶蛋白对修饰,但关于E3连接酶的研究一直较少。

之前有研究报道称RCAD/Ufl1具有ufm1 E3连接酶功能,能够介导对DDRGK1和ASC1的类泛素化修饰(ufmylation),并且RCAD/Ufl1在雌激素受体途径,未折叠蛋白应答(UPR)以及神经退行性病变过程中具有重要作用。(生物谷Bioon.com)

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