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治疗BRCA1/2突变的PARP抑制剂研发角逐濒临白热化

来源:CPhI制药在线 2018-12-25 18:18

 

近来,由于PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌治疗上的突出表现,针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂研发及市场角逐激烈程度迅速攀升,引起了众多药物开发人员的兴趣。当下,有必要对PARP抑制剂迅速变"火"的来龙去脉做一个探讨,在把握市场的时候或许还可给我们一些启发。

安吉丽娜·茱莉与BRCA1/2突变

与其他的癌症基因突变不太一样,BRCA1/2突变进入公众视野并"出名"可以说与好莱坞著名女星安吉丽娜.茱莉(后简称茱莉)不无关系。早在2013年,茱莉在《纽约时报》上发表了题为"我的医疗选择"的文章,她在该文章表示自己携带BRCA1基因,为了降低患癌风险,她进行了预防性双侧乳腺切除手术。

茱莉的母亲与癌症斗争了近十年,但还是在56岁就不幸去世。基因检测提示,茱莉遗传了其母亲的突变BRCA1基因,因此患乳腺癌、卵巢癌的风险率分别高达87%、50%。因此,茱莉从风险率最高的乳腺癌着手,进行了乳腺切除手术。2015年,茱莉又进一步进行了卵巢、输卵管的切除手术,以减少卵巢癌的患癌风险。茱莉指出,之所以向社会公布她的诊治经历,是为了引起大家对特殊类型的乳腺癌、卵巢癌的重视,尤其是与BRCA1基因突变相关的类型。事实也证明,BRCA1/2突变如今已经引起了人们越来越多的关注和重视。

关于BRCA1/2

BRCA1/2是两种抑癌基因。1990年,研究人员发现了一种与乳腺癌遗传相关基因,并将其命名为乳腺癌1号基因,由于是与乳腺癌(Breast Cancer)相关,因此简称BRCA1;1994年,研究人员又发现了另一种与乳腺癌相关基因,命名为BRCA2。实际上,BRCA1/2作为抑癌基因,在调节机体细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长等方面起着重要作用。

但当BRCA1/2基因发生突变,其抑癌作用就会消失,患癌的风险也就随之大大增加。统计显示,BRCA1突变者患乳腺癌、卵巢癌的风险分别是50%-85%、15%-45%;BRCA2基因突变者,BRCA1突变者患乳腺癌、卵巢癌的风险分别是50%-85%、10%-20%。也就是说,BRCA1/2基因突变者患癌几率大大高于普通女性患癌几率。

PARP抑制剂的诞生与发展

既然BRCA1/2基因突变与乳腺癌、卵巢癌等癌症疾病的发生密切相关,BRCA1/2突变基因也理所当然成为了这些癌症治疗的重要靶点,于是,针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂应时而生。

PARP是一种聚ADP核糖聚合酶,与细胞染色体重塑、凋亡、分裂等过程有着密切关系。2005年,研究人员首次证实,BRCA1/2突变对PARP抑制剂敏感性起着重要作用。自此,研究人员似乎找到了BRCA1/2突变治疗的突破口,很多药物开发机构迅速启动了PARP抑制剂的开发。

获批上市的PARP抑制剂

2014年,阿斯利康旗下olaparib顺利上市,成为了首个获FDA批上市的PARP抑制剂,主要用于乳腺癌、卵巢癌的治疗。随后,辉瑞旗下的rucaparib和Merck旗下的niraparib分别在2016年、2017年相继通过FDA批准上市。值得一提的是,Merck旗下的niraparib成功在中国香港上市,让中国香港成为了继美国、欧盟之后,第三个通过niraparib上市批准的地方。

目前已经获批上市的PARP抑制剂如图二所示,除了上市的三个药物外,talazoparib也在今年通过了FDA的批准上市。此外,AbbVie、百济神州等药企均有相应的产品处于临床研究阶段。从适应症来看,PARP抑制剂主要针对乳腺癌、卵巢癌,也可正对输卵管癌、腹膜癌、前列腺癌以及胃癌等。

小结

从上述分析可以看出,BRCA1/2突变以及其治疗药物PARP抑制剂从发现到变"火",不是一朝一夕的事。但自从首个PARP抑制剂成功上市以来,这类靶向药物的受关注度越来越高,而近来尤甚!随着PARP抑制剂研究的继续深入,未来定还会有更加优秀的PARP抑制剂上市,给乳腺癌等癌症患者带来更多的福音。(生物谷Bioon.com)

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