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CRISPR技术可以这样使用:恢复肺癌患者化疗敏感性

来源:新浪医药新闻 2018-12-24 17:59

 

肺癌是癌症死亡的首要原因,占癌症死亡人数的1/4以上,并且死亡人数比乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还要多。在临床治疗上,化疗仍然是肺癌的关键治疗选择。但在大多数情况下,肿瘤会变得对化疗药物具有耐药性。

有研究发现,肺癌耐药性的发生与不同基因的上调有关,这些基因参与将药物从细胞中转运出去或使药物失活,或是起到指导基因转录的作用。这些基因中,最重要的一种基因是核因子E2相关因子2(NRF2),该基因被认为是参与细胞如何应对氧化和/或亲电应激反应的100-200个靶基因的主要调控因子。NRF2的目标基因包括控制流出泵的基因,同时也已知可调节参与降解蛋白质和解毒的基因的表达。

先前的研究,已将NRF2确定为改善癌症对现有药物反应的一个潜在靶标。化疗已被证明可以激活NRF2靶基因的转录活性,经常触发细胞保护性反应。环境压力和不利的生长条件也可以触发NRF2的上调。NRF2表达的上调可导致癌细胞对化疗药物的耐药性增强,而这些药物正是通过诱导不利于细胞增殖的环境发挥作用。此外,先前研究显示,NRF2抑制剂在体外研究和移植物中可增强化疗对癌症的有效性,同时NRF2也被认为是膀胱癌患者对顺铂耐药的关键因素。

近日,来自美国Helen F.Graham癌症中心&研究所的科学家尝试了采用CRISPR/Cas9技术破坏NRF2核输出信号(NES)结构域来使实验室培养的肺癌细胞中的NRF2基因失效。

结果显示,NRF2蛋白在翻译后大部分被阻断向细胞核运输,细胞培养发现NRF2基因敲除细胞在培养条件下的增殖能力较弱,并且对化疗药物如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)更敏感。

这些发现在异种移植小鼠模型中得到了证实,其中NRF2纯和敲除细胞的增殖速度比未修饰的野生型癌细胞更慢,甚至在没有药物治疗的情况下。采用CRISPR/Cas9指导的基因编辑与不同类型化疗药物治疗的受体动物中,肿瘤生长完全停止16天,并且肿瘤体积急剧缩小。

这项研究成果已于近日发表于《Molecular Therapy Oncolytics》。(生物谷Bioon.com)


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