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2018年基因组学研究盘点

来源:本站原创 2018-12-21 16:54

2018年12月21日/生物谷BIOON/---2018年即将过去,本期为大家带来的是2018年度基因组学领域研究的相关盘点,希望读者朋友们能够喜欢。


DOI: 10.1038/s41586-018-0751-5



在哺乳动物中,雌性机体的卵母细胞数量往往有限,卵母细胞拥有一套独特的表观基因组,其甲基化程度相当于精子的一半,而且卵母细胞也是一种分化程度最高的体细胞;截至目前为止,研究人员并不清楚这种独特的DNA甲基化的调控模式以及其相关的功能。

近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自中国科学院生物物理研究所朱冰教授的研究团队通过研究就鉴别出了一种新型的DNA甲基化调节子—Stella,其在体细胞中的异位过量表达会通过干扰DNA甲基化调节子UHRF1的功能来诱发全面的DNA去甲基化作用。

文章中,研究者揭示了Stella如何通过一种活性的核输出过程将调节子UHRF1从细胞核隔绝,而Stella缺失所引发的UHRF1功能失调会导致卵子发生期间异常DNA甲基化的积累,相关研究发现揭示了首个调节性因子能够保护卵母细胞基因组特殊的甲基化状态。

由于Stella在卵母细胞中处于高度表达的状态,随后研究人员重点对卵子发生期间Stella的体内功能进行了研究,此前研究人员通过研究发现,没有Stella的卵细胞并不能够支持植入前胚胎的发育,本文研究中研究者阐明了缺失Stella的卵母细胞中转录惰性区域所发生的预先高度甲基化过程。这些母源性等位基因上超甲基化的异常启动子会严重影响合子基因组的激活以及植入前胚胎的发育。

更有意思的是,缺少DNA甲基化的母源性基因组似乎并不会影响植入前胚胎的发育,本文研究表明,保持一种独特的低甲基化状态的卵母细胞基因组至关重要。此外,研究者还发现,通常被认为能维持DNA甲基转移酶功能的特殊分子—DNMT1,仅会在体内半甲基化的DNA中处于激活状态,而且其也是引发Stella缺失的卵母细胞中异常DNA甲基化的DNA甲基转移酶,同时也能证明DNMT1在体内的去甲基化活性。

最后研究者表示,本文研究重写了教科书中对DNA甲基转移酶的分类,同时还阐明了DNMT1分子在有丝分裂后期细胞中的功能性角色,这或许能够帮助阐明DNMT1在机体老化过程中所扮演的关键角色。



doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.028



DNA双加氧酶TET2能够通过催化5-甲基胞嘧啶发生去甲基化来进行基因表达的调控,通过表观遗传学的方式影响基因活动。但TET2本身不包含序列特异性的DNA结合区域,因此TET2如何被招募到特定的基因位点仍然不是特别清楚。最近著名华人学者管坤良等人对上述问题进行了研究并将相关结果发表在国际学术期刊Cell Reports上。
在这项研究中,研究人员通过双杂交筛选的方法发现多个转录因子可能与TET2发生相互作用。实验结果表明SNIP1能够与TET2发生物理性相互作用,并介导TET2与一些转录因子结合,其中包括c-MYC。
进一步研究表明SNIP1能够将TET2招募到c-MYC靶基因的启动子位置,其中包括参与DNA损伤应答和细胞活力的基因。TET2能够通过SNIP1依赖性方式避免细胞发生DNA损伤诱导的细胞凋亡,对细胞发挥保护作用。
总得来说,这些结果揭示了TET2能够通过与一个共激活因子和许多具有序列特异性的DNA结合因子发生相互作用实现与特定基因启动子的结合。该研究也发现TET2-SNIP1-c-MYC途径在介导DNA损伤应答方面的作用,将表观遗传调控和基因组稳定性维持联系在一起。



doi:10.1038/s41586-018-0579-z.
doi:10.1038/s41586-018-0571-7.



两个研究团队独立地在Nature期刊上发表两篇论文,描述了使用英国生物样本库(UK Biobank)中的全套数据开展的研究。第一个研究团队由来自英国、澳大利亚和瑞士的研究人员组成---他们搜索了英国生物样本库,从中寻找遗传变异和表型之间的关联性,以便填补这些数据中的空白。第二个研究团队由牛津大学的研究人员组成---他们使用英国生物样本库旨在将遗传数据与相关的1万幅MRI脑部扫描图进行比较。Nature期刊针对这两篇论文还发表了由特约撰稿人Matthew Warren撰写的一篇新闻与评论类型的文章---他概述了以另一种方式将英国生物样本库和其他的生物样本库用于基因研究工作中。这两篇论文是首次发表利用英国生物样本库开展的研究。

作为一种数据库,英国生物样本库包含着居住在英国的大约50万人(年龄在40到69岁之间)的遗传数据。它还包括针对每个人的生活方式、体型以及唾液、血液和尿液测试结果等方面的数据。作为一个意外收获,它还包括数以千计的MRI扫描图。英国生物样本库始于2006年,是由一个团队构建出来的,而且该团队将继续在未来30年内添加从原始的志愿者那里获得的新数据。它设在英格兰的曼彻斯特市。

在第一篇论文中,第一个研究团队利用英国生物样本库中的关于标志物的基因型填补(genotype imputation, 它是一种统计学程序)来填补这些数据中的空白。预计这将有助于在未来使用英国生物样本库的科学家们。在第二篇论文中,第二个研究团队将英国生物样本库中的遗传信息与来自相同志愿者的MRI扫描图进行了比较,以便寻找其中存在的关联模式。他们报道,他们将150人与脑部疾病或在MRI扫描图中出现的其他异常情况相关联在一起。他们还发现一些与基因有关的疾病,比如,多发性硬化症与大脑白质中的基因有关。

鉴于英国生物样本库的规模和日期的多样性,它预计将成为未来几十年遗传学研究人员的重要工具。它将向任何希望免费使用它的人开放。



doi:10.1016/j.cell.2018.08.016.



在一项新的研究中,通过分析全球最大的涉及141431名来自中国各地的孕妇的基因组数据,来自中国深圳华大基因等研究机构的研究人员发现了基因与出生结果(包括双胎妊娠和女性第一次怀孕时的年龄)之间存在意想不到的关联。这种分析还允许这些研究人员重建中国不同种族群体在近代的人口流动和通婚,并有望有助于鉴定出让人们容易患上传染病的基因。相关研究结果发表在2018年10月4日的Cell期刊上,论文标题为“Genomic Analyses from Non-invasive Prenatal Testing Reveal Genetic Associations, Patterns of Viral Infections, and Chinese Population History”。

这些孕妇提供了血液样本来测试胎儿染色体异常,主要是唐氏综合症。这种称为无细胞胎儿DNA测试的技术是一种非侵入性产前测试方法。鉴于孕妇的血液中漂浮着来自她们未出生的孩子的DNA,这种技术是可行的。通过快速鸟枪测序,实验室能够让血液中所有自由漂浮的DNA发生断裂,并对大小刚好的DNA片段进行测序以便诊断唐氏综合症。

尽管在美国尚未普及,但是这种非侵入性产前测试在中国是很常见的:全球70%的此类测试都是在中国进行的。孕妇的血液取样能够在早期进行,是没有风险的,然而美国的标准产前测试涉及羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样,这两种方法都需要从子宫内获取胎儿细胞,并有可能伤害未出生的孩子。

产科医院付钱让华大基因进行这些测试,但获得了每名孕妇的知情同意,以便为了研究目的对经过部分测序的基因组进行分析,此外每名孕妇都保持匿名。所有分析均在中国进行,而且这些数据存放在中国国家基因库中。

这种数据分析揭示出一个称为NRG1的基因发生的变异与双胞胎的发生率或多或少存在着关联。这个基因的一种变体在怀有双胞胎的孕妇中更常见,并且与甲状腺功能亢进相关,这突出表明甲状腺功能与双胎妊娠之间存在着关联,这一点之前在小鼠身上观察到。另一个称为EMB的基因发生的变异与年龄较大的首次怀孕的母亲存在关联。这种分析还发现了几个之前未发现的与身高和身体质量指数(BMI)相关的基因。

可能最令人感兴趣的是,对孕妇血液中的DNA进行测序可提供关于在体内血液中循环流通的病毒的信息,因而可将病毒与决定着疾病易感性的基因相关联在一起。比如,一个基因发生的变异与孕妇血液中更高水平的人疱疹病毒6型(HHV-6)有关。HHV-6是一种相对良性的婴儿皮疹(称为玫瑰疹)的最为常见的原因,但是较高的“病毒载量”与更严重的症状相关联。患有阿尔茨海默病的人的大脑中也含有较高水平的HHV-6。

更多的关联性仍有待发现。迄今为止,深圳华大基因研究团队对来自300多万孕妇的基因组进行了测序,其中大部分都伴随着可用于发现遗传关联的母亲和婴儿健康信息。

论文共同作者、华大基因研究院院长徐迅(Xun Xu)说,“如果你有这些基因型,并将它们与表型进行比较,那么你能够找到解释人类性状的遗传变异。” 

为了找到与人类性状(比如身高和体重)相关的基因,科学家们通常对少数(数百至数千个)基因组进行彻底测序并扫描基因组中的序列变异,这些变异在具有这种性状的人群中更常见。如今的金标准是鉴于测序过程中存在固有误差,对每个基因组进行60次测序,以确保测序准确性。即便对每个基因组仅测序20次,这是不错的但不是很好,而且它仍然是成本高昂的。

这项新研究仅依赖于部分基因组序列---获得它们的成本更低,但是它们的数量是庞大的。平均而言,每名孕妇的大约10%的基因组被测序,这是因为这是医生诊断胎儿染色体异常所必需的。比如,唐氏综合症(也称为21三体综合症),是由三条而不是两条21号染色体引起的。单个测序循环就足以确定某些基因的数量是否比正常情况高出50%,这表明存在一条额外的染色体。

在对这些部分测序的基因组进行重建时,还有另一个重要的数据集可供使用:迄今为止所有已被测序的完整的人类基因组,以及它们各自的变异。

使用141000多个部分测序的基因组进行推算的结果表明这种重建的中国少数民族和占主导地位的汉族的人口地理分布反映了中国过去100年来已知的人口流动情况。

鉴于这种样本规模如此之大,这些研究人员能够了解近代的中国人口流动情况,包括中国政府政策导致的人口迁移。比如,中国西部的许多汉族人口与东海岸大城市的人口密切相关,这反映出在近代,大量人口迁移到人口稀少的乡村。

这些研究人员还发现,许多中国人具有在印度人、东南亚人以及旧丝绸之路路线上的欧洲人中常见的基因变异。 

如今,这些研究人员正在分析100万接受非侵入性产前测试的中国女性的基因组。


5. NAR:抗生素环丙沙星或会对细胞线粒体基因组产生显著影响

doi: 10.1093/nar/gky793



近日,一项刊登在国际杂志Nucleic Acids Research上的研究报告中,来自东芬兰大学的研究人员通过研究发现,抗生素环丙沙星或对细胞中线粒体基因组有着显著的影响。抗生素通过抵御机体细菌或真菌的感染挽救了很多人的生命,但如今科学家们发现了抗生素或许也存在一些副作用,与大多数药物一样,许多抗生素也会对机体的新陈代谢产生不良影响,甚至会让患者或多或少出现一些严重症状。

环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素,氟喹诺酮类抗生素通常是广谱类抗生素,其常用于呼吸道、尿道和耳部感染,虽然这类药物的耐受性较好,但一些服用氟喹诺酮类抗生素的患者仍然会出现严重的健康问题,比如肌腱断裂、永久性的神经损伤或抑郁症等,其背后的原因目前研究人员并不清楚。

这项研究中,研究人员调查了抗生素环丙沙星对细胞中线粒体的影响效应,线粒体是一种重要的细胞器,其主要负责产生机体所需的能量;线粒体拥有小型环状基因组,而该基因组的功能需要拓扑异构酶来维持,拓扑异构酶能够调节DNA的拓扑结构,比如其能通过切割和重新连接DNA序列从而解开基因组结点和过度缠绕。而环丙沙星能够抑制拓扑异构酶的促旋酶,从而诱发细胞死亡,同时其也会抑制宿主自身细胞的2型拓扑异构酶的功能。

研究者Steffi Goffart说道,我们注意到,2型拓扑异构酶对于线粒体基因组的复制尤为重要,因为其能够通过移除一些正向的扭曲来调节线粒体小型DNA分子的缠绕过程。而环丙沙星能够通过改变线粒体DNA的拓扑结构来阻断线粒体基因组的维持和转录功能,从而损伤线粒体的能量产生,阻断细胞生长和分化;对线粒体DNA所造成的剧烈影响似乎就会造成患者所经历的严重副作用,因此研究人员提醒患者在使用诸如环丙沙星等氟喹诺酮类抗生素进行治疗时一定需要谨慎。



DOI: 10.1093/nar/gky587



近日,一项刊登在国际杂志Nucleic Acids Research上的研究报告中,来自美国国家癌症研究中心的科学家们通过研究发现,高达20%的编码基因可能根本就无法进行编码,因为这些基因具有非编码或伪基因(即过时的编码基因)的特征,由此导致的人类基因组的缩小或许会对生物医学领域产生重要的影响,因为产生蛋白质的基因数量以及其身份对于科学家们研究包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病都至关重要。

2003年科学家们完成了人类全基因组测序工作,研究人员发现,人类基因中实际上携带有2万个彼此分离的编码基因。研究人员对编码相关人类蛋白质组的基因进行了分析,对来自数据库GENCODE/Ensembl, RefSeq和UniProtKB中参考蛋白质组的详细对比分析后他们发现了22210个编码基因,但这些基因中仅有19446个基因出现在数据库中;而剩下的2764个基因似乎仅存在于一个或两个数据库的注释中,而这些基因几乎所有都可能是非编码或伪基因,实际上,这些基因连同另外1470个编码基因都无法向典型的蛋白质编码基因一样进化,也就是说,总共有4234个基因都不能编码产生蛋白质。

研究者Tress解释道,如今我们能够详细分析这些基因,而且有超过300个基因都被重新归类为非编码基因,而这些结果已经被GENCODE国际联合会在人类基因组中进行了全新注解。这项研究再次强调了科学家们对人类全基因组测序15年后人类细胞中真实基因数量的怀疑,尽管最新数据显示,编码人类蛋白质的基因数量超过了2万个,但研究人员表示,我们的研究证据指出,人类机体中或许仅有1.9万个编码基因,但研究人员目前并不清楚这1.9万个基因到底是哪些。

研究者David Juan说道,让我们非常不可思议的是,一些看似非常罕见的基因已经被大量研究了,而且有超过100个科学出版物都基于这样的假设认为这些基因能够产生蛋白质;本文研究结果表明,人类基因组可能仍然存在很多不确定性,后期研究人员仍然需要对人类蛋白质组进行大量研究,因为其对于医学领域非常重要。



DOI: 10.3109/08916934.2015.1134511



如今研究人员都知道,表观基因组在控制DNA表达上扮演着关键角色,而且表观基因组的一系列改变与多种健康问题直接相关,比如癌症、自身免疫性障碍等多种疾病,但目前科学家们关于表观基因组并不是知道地很多,甚至也并没有工具去研究表观基因组。

刊登在国际杂志Autoimmunity上的研究报告中,来自北卡罗来纳州立大学的科学家们通过研究开发了一种新型工具来研究表观基因组;当人们谈论起“表观基因组”时,它们指的是蛋白质及其与蛋DNA自身或蛋白质相关的一系列化学修饰的集合,这些蛋白质和化学修饰在决定基因功能开启或关闭上扮演着关键角色。

目前研究表观基因组学的研究人员不得从成千上万个细胞中提取DNA和相关的表观遗传学物质来得到一份样本,随后他们会对样本进行生化分析来确定表观遗传学物质是否存在。本文中,研究人员学习了更多内容,比如他们通过研究鉴别出了健康细胞和疾病细胞表观基因组学的差异。

研究人员并没有方法来监测活细胞中表观基因组的改变,而且也没有方法改变活体细胞中的表观基因组学特性,一旦确定了细胞的表观基因组特性的话,或许就能帮助研究人员确定特殊蛋白质或化学修饰在调节DNA表达上扮演的关键角色。如今在美国国家科学基金会的资助下,研究人员Albert Keung等人通过研究开发了一种分子尺度的工具来监测或修饰细胞的表观基因组特性,如果这种新型工具被证明可用的话,那么或许有望推动整个表观遗传学领域的研究。

研究者Keung表示,我们所开发的早期版本的分子工具能够让我们清楚观察到此前无法看到的表观基因组信息,让我们兴奋的是,这种新型的分子尺度工具不仅能让我们观察并分析细胞的微观世界,还能帮助推动多种人类疾病的研究,对于后期开发治疗癌症等疾病的新型疗法至关重要。



doi:10.1126/science.aat4096.



在一项新的研究中,来自中国西安交通大学、上海海洋大学;英国约克大学、威康基金会桑格研究所;澳大利亚太阳制药私人有限公司的研究人员破译出罂粟(opium poppy)基因组的DNA密码,揭示出这种植物产生用于制造重要药物的药用化合物的关键步骤。这一发现可能为科学家们提高这种药用植物的产量和抗病性铺平了道路,从而确保可靠和廉价地供应最有效的用于缓解疼痛和姑息治疗的药物。相关研究结果于2018年8月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“The opium poppy genome and morphinan production”。论文通信作者为西安交通大学青年科学家叶凯(Kai Ye)教授和约克大学的Ian A. Graham教授。论文第一作者为西安交通大学的郭立(Li Guo)副教授和杨晓飞(Xiaofei Yang)讲师、约克大学的Thilo Winzer和Yi Li,以及威康基金会桑格研究所的Zemin Ning。

这些研究人员取得的突破揭示出导致咳嗽抑制剂那可丁(noscapine)以及止痛药吗啡(morphine)和可待因(codeine)产生的生物合成途径的起源。

生物化学家几十年来一直对植物如何经过进化后成为地球上最丰富的化学物多样性来源之一感到好奇。在这项研究中,通过使用高质量的基因组装配,这些研究人员阐明了这种情形在罂粟是如何发生的。

与此同时,这项研究将为开发植物育种分子工具奠定基础,这些工具可确保在发展中国家和发达国家可靠且廉价地供应最有效的用于缓解疼痛和姑息治疗的止痛药。

科学家们目前正在开发的基于合成生物学的方法来制造那可丁、可待因和吗啡等化合物,在这种方法中,来自植物的基因通过基因工程手段被导入到酵母等微生物系统中,从而使得能够在工业发酵罐中制造所需的化合物。然而,罂粟仍然是这些药用化合物中最便宜的和唯一的商业来源。

在这项新的研究中,这些研究人员获得2.7Gb的分布在11条染色体上的罂粟基因组序列的高质量组装。这使得他们能够鉴定出一个较大的由15个基因组成的基因簇,这些基因编码参与两种不同生物合成途径的酶,其中这两种生物合成途径参与了可待因和吗啡的前体物质和那可丁的产生。

植物具有重复(或者说加倍)其基因组的能力,当这种情况发生时,重复的基因就能够自由地进化出其他的功能。这使得植物能够产生新的机制来制造多种化合物,用于抵御有害微生物和食草动物的侵袭,和吸引蜜蜂等有益物种来协助授粉。

这种罂粟基因组装配允许这些研究人员能够鉴定出聚集在一起产生STORR基因融合的祖先基因,其中这种基因融合是导致吗啡和可待因产生的生物合成途径的第一个主要步骤。罂粟基因组在7800万年前发生一次相对较新的全基因组重复事件。这种基因融合事件在这种全基因组重复事件之前发生。

叶凯教授说,“一种高度重复的植物基因组和过去1亿年间发生的混合进化事件让我们的分析变得复杂。我们利用互补的前沿基因组测序技术、复杂的数学模型和分析方法研究了罂粟基因组的进化历史。”

“令人感兴趣的是,由于一系列重复、重排和融合事件的发生,两种生物合成途径进入相同的基因组区域,从而能够协同产生新的代谢化合物。”

Ning说,“将多种测序技术结合在一起是进行罂粟基因组高质量组装的关键。鉴于它的基因组大小与人类相似,这个研究项目的主要挑战是处理组成70.9%的基因组的重复序列。”



doi:10.1038/nbt.4060



日前,一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中,来自诺丁汉大学的科学家们通过研究成功开发出了一种比手机还要小的便携式设备,这种设备能用来测定最完整的人类基因组序列,相关研究或有望未来帮助家庭医生在常规检查和血液检查的过程中对患者进行全基因组扫描检测。

研究者Matthew Loose表示,如今我们正在努力研究使得对基因组进行测序成为高级临床试验的常规部分,新型的测序方法首先是能够成功读取长链未破碎的DNA序列,其所产生的的结果具有99.88%的准确率;而对基因组进行组装的过程就好像进行拼图一样。而且能够产生极长测序读取的能力就好像是揭开非常大的谜团一样。

所谓的纳米孔技术能够阐明机体中指导免疫反应和肿瘤生长的基因组未知部分的信息,这就能够帮助研究人员利用血液检测癌症,而且在癌症患者出现症状或通过放疗技术对癌症组织可见之前这种新型设备就能够有效捕获癌症。以疑似感染的患者为例,测序技术能够帮助搜索患者体内的病毒或细菌,同时研究人员还能观察患者如何对感染产生反应,值得注意的是,每个人的免疫系统都是不同的,同样地,这就类似于对每一个人的微生物组进行测序,而我们每个人体内都有大量的微生物群落,其中大部分都位于消化道内。

比如泡一杯茶

研究者Loman表示,对于个体化医学而言,未来我们想要构筑一些图片来阐明机体对抗生素以及抗癌药物的反应,人类的基因组由超过30亿对分子结构单元(碱基)构成,其能够形成25000个基因。这些基因中就包含了许多能够促进机体生长和发育的指令或元件,其中有些指令出错就会诱发疾病。

2003年,科学家们历时十五年首次解析了人类基因组,进行人类基因组测序花费了30亿美元,而且参与者来自20多所大学和研究结构;如今这项研究中,研究人员所开发的名为MinIONs的手持式设备只需要花费几千美元,仅利用3周时间就能对人类基因组完成测序。研究者Andrew Beggs教授表示,在5-10年时间里,基因测序就会变得非常普遍,就好像烧一壶水和泡一杯茶那么普遍。

未来研究人员将会使DNA链通过由Oxford Nanopore公司制造的极小管状结构来拼凑出基因组,同时还会携带上一些带电的原子,电流的改变就能够鉴别出DNA分子,随后就会被绘制成图,而完整的基因组测序并不会同一些公司开发的基因检测包所混淆,比如23andMe和deCODEme公司,这些公司仅会提供DNA的快照信息,而不是整个过程。未来新型的基因编辑技术也将会考虑到DNA代码发生的超精密改变和修正。



doi:10.1126/science.aap7847
doi:10.1126/science.aat5092



疟疾是由疟原虫引起的。2016年全球有2亿多人受到疟原虫感染,将近50万人死于这种疾病,主要是5岁以下的儿童。

寄生于人体的疟原虫有四种,即间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale)。恶性疟原虫导致世界上所有疟疾病例的一半,导致大约90%的死亡病例,使得它成为最为致命性的人体疟原虫。当及早发现时,疟疾是一种可治之症,但由于耐药性不断增加,当前使用的抗疟药(如青蒿素)正在很多地区失效了,因此新的药物是迫切需要的。

为了理解疟原虫需要哪些基因,在一项新的研究中,来自美国南佛罗里达大学和英国维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员破坏了恶性疟原虫的5400个基因中的几乎每个基因。令人吃惊地,他们首次发现这些基因中的一半以上是这种疟原虫在红细胞中生长所必需的。相关研究结果发表在2018年5月4日的Science期刊上,论文标题为“Uncovering the essential genes of the human malaria parasite Plasmodium falciparum by saturation mutagenesis”。

来自维尔康姆基金会桑格研究所的研究人员在去年利用小鼠疟原虫---伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)---开展了一项相关的研究(Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.06.030),但是致命性的人体疟原虫需要采用一种不同的方法。在这项新的研究中,这些研究人员使用了一种被称作piggyBac转座子插入突变的技术随机地让恶性疟原虫基因失活,随后开发出一种新的DNA测序技术来鉴定哪些恶性疟原虫基因受到影响。

这些研究人员产生38000多种突变,然后寻找没有发生变化的基因,这意味着它们是恶性疟原虫生长所必需的。他们发现2600多个必需基因,其中大约1000个基因在所有疟原虫物种中是保守的,并且具有完全未知的功能。此外,他们发现的很多必需基因位于蛋白酶体通路中,这就使得这个通路成为克服青蒿素耐药性的一个良好靶标。



doi:10.1038/s41588-018-0110-3



日前,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自中国和法国的科学家成功破译了现代玫瑰花的基因组信息,这有望帮助种植者有效改善玫瑰花对害虫以及干旱的抗性,同时还有望提高玫瑰花瓶插的寿命。

文章中,研究人员表示,深入分析玫瑰花的DNA或能帮助科学家们绘制出迄今为止的一张最全面的植物基因组图谱。玫瑰花是情人节、婚礼和周年纪念的“宠儿”,其常常被人们认为是爱的象征;同时玫瑰花瓣也是价值数十亿美元的香水产业不可或缺的一种成分。

研究者Mohammed Bendahmane表示,玫瑰花种植者总是在寻找一些“畅销”的玫瑰品种,即将迷人的色彩和诱人的香味与抗虫性和低耗水量相结合;研究人员在文章中最新发布的玫瑰花基因组信息则能够帮助这些种植者加快对不同玫瑰花品种改良的进程。研究人员绘制的玫瑰花基因组图谱基于一种名为粉月季(Old Blush)或月季(Rosa chinensis)的玫瑰花的基因组,其于18世纪从亚洲引入欧洲种植。

由于携带有36377个基因,这种粉月季被认为是来自200种已知野生品种所形成的当今数千种玫瑰品种的主要祖先之一,最后研究者Bendahmane表示,粉月季对于现代玫瑰花品种开发的贡献是非常重要的,其虽然是一种普通的玫瑰植物,但我们却可以从中获取让其重复开花的特性。



doi:10.1038/s41588-018-0058-3.



-中风(也称作卒中)是世界范围内的第二大死亡原因,但对这种疾病的分子机制知之甚少。如今,在一项新的研究中,一个国际研究小组利用来自520000多人的DNA序列鉴定出人类基因组中的32个位点与中风风险相关联。相关研究结果于2018年3月12日在线发表在Nature Genetics期刊上,论文标题为“Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes”。

德国慕尼黑大学中风与痴呆研究所主任Martin Dichgans在一份新闻稿中表示,“鉴于单个突变改变中风风险的程度是非常小的,因此这就需要大量受试者来发现这些突变。我们的研究团队使用了众多科学家在过去几年里建立的大量数据集。”

这项研究是由一个被称作MEGASTROKE的国际合作组织的成员合作开展的,该组织旨在鉴定出导致中风的遗传因素。研究人员收集了29项大规模研究(收集了世界各地不同种族人群的DNA样品)的数据。在这些人中,大约有67000人已经历中风发作,剩下的45.5万人作为对照。

利用全基因组关联荟萃分析,这些研究人员在人类基因组中发现了多个与中风风险相对应的位点,在这些位点中,仅有10个在之前的研究中报道过。这些研究人员还发现通过这种分析确定的几个基因已成为中风患者经常服用的抗血栓药物的靶标,尽管这些鉴定出的位点中的一些可能是替代的之前尚未探究的用于中风治疗的潜在靶标。

慕尼黑大学的Rainer Malik在这份新闻稿中表示,“这些遗传发现代表了为这种非常复杂的疾病开发个人化的基于证据的治疗方法而迈出的第一步。它们为几种与中风相关的新型生物通路提供了证据,这些通路可能导致人们发现新的药物靶点。”



doi:10.1016/j.cell.2018.06.039



在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院、加州大学旧金山分校和密歇根大学的研究人员利用基因测序技术,揭示出100多种侵袭性前列腺肿瘤的完整DNA组成,并准确地找到了这些致命性肿瘤都具有的重要遗传错误。该研究为寻找治疗前列腺癌(特别是这种疾病的致命性形式)的新方法奠定了基础。相关研究结果于2018年7月19日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer”。

论文共同第一作者、华盛顿大学圣路易斯医学院麦克唐奈基因组研究所助理主任Christopher A. Maher说,“这项研究可能有助于寻找更好地治疗侵袭性前列腺癌的方法。一种更为直接的结果是,这些新信息可能帮助医生们找到鉴定出哪些患者可能患有侵袭性肿瘤的方法,并且有助指导他们的治疗决策。”

在美国,每年诊断出16万多例前列腺癌病例。虽然大约80%的前列腺癌患者体内的肿瘤生长缓慢且这些患者具有有效的治疗选择,但是大约有20%的前列腺癌患者患有这种疾病的最具侵袭性的形式---这是这项新研究的重点。

大多数的前列腺癌遗传学研究都集中在肿瘤用来产生蛋白的基因组部分,即蛋白编码基因。蛋白就像细胞机器一样发挥作用。当它们正常地运作时,蛋白执行良好的健康所需的细胞任务。但是当蛋白不能正常地工作时,包括癌症在内的疾病可能就会产生。

然而,表达蛋白的基因仅占整个基因组的1%至2%。这项新的分析是首次对转移性前列腺肿瘤的全基因组---所有的DNA,包括每个肿瘤的基因---开展大规模研究,并揭示出很多转移性前列腺肿瘤在它们的基因组中调节着蛋白编码基因的区域上存在着问题。

Maher说,“蛋白编码基因是比较重要的,但是当你仅专注于它们时,你可能会错过调节这些基因的基因组区域中存在的突变。”

Maher说,这些研究人员吃惊地发现大约80%的这些侵袭性肿瘤在控制雄激素受体基因的基因组区域中存在着相同的遗传变化。这些遗传错误增加了雄激素受体在前列腺癌细胞表面上的表达水平。这类受体与睾酮等雄激素结合并促进肿瘤生长。

Maher说,“这是最令人吃惊的研究结果之一。我们在基因组的这个调节区域观察到了太多重复的DNA拷贝。在其中的一些患者中,雄激素受体看起来是完全正常的。但这些患者有太多的雄激素受体的原因在于这类受体的调节区域被上调,这就使得它在着重关注蛋白编码基因的测序研究中被忽略掉。”

除了传统的外科手术、化疗和放疗之外,一种常见的前列腺癌治疗涉及雄激素剥夺疗法,在这种方法中,药物被用来阻断睾酮与雄激素受体之间的结合。鉴于前列腺肿瘤通常是激素驱动的癌症,因此阻断睾酮结合这种受体就会减缓肿瘤生长。

参加这项研究的所有男性患者体内的肿瘤都已对雄激素剥夺治疗产生抵抗性,这意味着无论睾酮是否存在,雄激素受体始终在开启,并促进这种肿瘤生长。处于这种情形下的患者没有有效的治疗选择。这些研究人员证实超过80%的这些患者携带着有助于解释他们的癌症侵袭性的突变;这些遗传错误激活了雄激素受体。

这些研究人员也发现了其他已知的参与癌症的基因---包括那些有助于DNA修复的基因,比如TP53和BRCA2---所起的重要作用。



doi:10.1126/science.aan5480
doi:10.1126/science.aat0789


在一项新的研究中,来自美国埃默里大学的Chenhuan Xu和Victor Corces发现基因组中的一些CpG位点能够故意地而不是偶然地发生半甲基化(hemimethylated)。相关研究结果发表在2018年3月9日的Science期刊上,论文标题为“Nascent DNA methylome mapping reveals inheritance of hemimethylation at CTCF/cohesin sites”。在这篇论文中,这两名研究人员描述了他们对DNA甲基化和在DNA复制后子链中的半甲基化DNA命运的研究。日本综合医学科学中心发育遗传学小组的Jafar Sharif和Haruhiko Koseki针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇观点类型的标题为“Hemimethylation: DNA's lasting odd couple”的论文。

DNA甲基化(甲基添加到DNA分子上)是一种修饰,用于调节植物和动物中的基因转录、胚胎发育和细胞分化。在动物(特别是哺乳动物)中,甲基化对称性地发生在CpG二核苷酸上,这导致CpG组分上相应的胞嘧啶碱基发生甲基化。但是,正如这两名研究人员指出的那样,这个过程在DNA复制过程中停止了,在这段时间内,一条未甲基化的子链和一条甲基化的母链一起工作,从而产生半甲基化的CpG二联体。此时的DNA就被称作半甲基化的DNA(hemimethylated DNA)。

之前的研究已表明这种半甲基化的DNA通常倾向于发生完全甲基化,或者在某些情况下通过稀释而发生去甲基化。但是,大约10%的滋养层细胞或胚胎干细胞仍然保持半甲基化。在此之前,这是出于简单的偶然性还是有其他的过程在发挥作用一直是个谜。在这项新的研究中,这两名研究人员发现至少有一些半甲基化的事件是故意发生的。再者,他们发现半甲基化的事件是遗传性的而且是在几次细胞分裂过程中发生的。

为了更多地了解关于这个过程的信息,这两名研究人员绘制出三类DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)靶向的DNA甲基化组(methylome),这显示了DNMT和子链中的胞嘧啶之间发生一些相互作用。他们还证实在多能性细胞的相互作用位点上,CpG半甲基化具有遗传性。更具体地说,他们发现在DNA复制过程中,在复制叉处,半甲基化的DNA被UHRF1(一种读取蛋白)结合,此后,DNMT1经招募后用于将半甲基化的CpG转化为对称性甲基化。这会重新恢复DNA复制之前存在的原始的对称性甲基化。他们还发现DNMT1结合的新生DNA片段绝大部分是半甲基化的。这提示着半甲基化实际上可能起着稳定染色质相互作用的作用。



doi:10.1126/science.aan4472
doi:10.1126/science.aar4189


在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员利用全基因组分析和化学遗传学(chemogenetics)方法,在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)---一种导致疟疾的疟原虫---的262种疟原虫细胞系中鉴定出新的药物靶标和对37种不同的抗疟疾药物产生抗药性的抗性基因。相关研究结果发表在2018年1月12日的Science期刊上,论文标题为“Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics”。

这项研究证实了之前已知的有效地导致这种疟原虫产生抗药性的基因修饰,而且也揭示出加深理解这种疟原虫潜在生物学特征的新药物靶标。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科系药理学与药物发现教授Elizabeth Winzeler博士说,“利用恶性疟原虫抗性组(resistome)---抗生素抗性基因集合---和它的药物可靶向(drug-able)的基因组将有助于指导新的药物发现工作,和增进我们对这种疟原虫如何经过进化加以反击的认识。”

恶性疟原虫是通过被感染的疟蚊(Anopheles mosquitos)的叮咬传播给人的单细胞原虫。它导致大约所有疟疾病例的一半。疟疾给人类健康造成巨大影响---据世界卫生组织(WHO)估计,2016年全世界有2.16亿例疟疾病例,有44.5万人死于疟疾---的部分原因是这种疟原虫特别擅长改变它的基因组来逃避和抵抗药物治疗和人体免疫系统。

Winzeler说,“一次感染能够导致一个人体内含有超过1万亿个无性血液阶段的疟原虫。即便具有相对较低的随机突变率,这些数字也赋予非凡的适应性。在仅几轮复制周期中,恶性疟原虫基因组就能够获得一种随机的遗传改变,这可能导致至少一个疟原虫对一种药物或人体编码的抗体产生抵抗力。”

这些研究人员说,这种快速的进化对控制这种疾病提出了重大的挑战,但是它也能够在体外加以利用,以便准确地记录这种疟原虫在已知的抗疟疾药物的存在下如何经过进化产生抗药性。它也能够被用来揭示出新的药物靶标。

Winzeler及其同事们采用了全基因组测序和多种不同的抗疟疾化合物,而不是关注于恶性疟原虫与单个化合物之间的相互作用,或者研究这种疟原虫中的潜在抗性基因。所获得的数据集揭示出发生多种不同的突变。抗药性疟原虫通常在潜在的靶基因中包含突变,而且在其他的无关基因中也包含额外的突变。

Winzeler说,“我们的研究结果证实和强调了恶性疟原虫进化出耐药性是极其复杂的,但是它们也鉴定出新的药物靶标或者抗药性疟原虫用来对每种化合物产生抗药性的抗性基因。它不仅揭示出恶性疟原虫的复杂的化学遗传全景,而且也为设计新的小分子抑制剂来抵抗这种病原体提供潜在的指导。”(生物谷 Bioon.com)

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