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2018年终盘点:外泌体领域的重要研究成果

来源:生物谷 2018-12-25 09:26

外泌体即细胞分泌的直径约40-100 nm的微小膜泡,多种细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体。一开始被当做细胞排泄物,但是近几年,研究发现外泌体可谓是小身体大作用。2018年外泌体研究又取得了不少成果,下面让我们来看看2018年外泌体又给我们带来哪些惊喜。

【1】Nano Lett:利用外泌体制备肿瘤药物靶向递送系统(LD-MDS)

doi: 10.1021/acs.nanolett.8b01236.



肿瘤发生转移后,如何靶向呈递药物一直是肿瘤治疗中的一个巨大挑战。发表于Nano Lett的一项研究中,研究人员利用外泌体制备药物的递送系统(LD-MDS),并取得成功。

在这项研究中,研究人员将相关药物锚定在活巨噬细胞膜上,细胞自身相关蛋白酶响应激活并将药物转载进入外泌体,顺利递送至肺转移灶并且转化为纳米囊泡和次级纳米囊泡,促进转移性4T1癌细胞的有效内化和细胞死亡。之后,受损的4T1癌细胞可以释放次级纳米囊泡和游离药物分子,再破坏邻近的癌细胞。研究显示, LD-MDS对体内直径小于100μm的肺转移病灶显示出优异的靶向效率,并显着抑制肺转移。

【2】Nature: 肿瘤细胞通过外泌体逃避免疫反应

doi:10.1038/s41586-018-0392-8.

肿瘤细胞通过上调PD-L1表达来逃避免疫监视,因此抗PD-1抗体在治疗肿瘤方面有很好的前景,但是实际应用中一直存在着患者的身体反应率低的问题。

发表于Nature的一项研究报道,在患有转移性黑色素瘤患者体内,转移性黑色素瘤释放表面携带PD-L1的囊泡(多为外泌体形式)来逃避免疫反应。用干扰素-γ(IFN-γ)增加这些囊泡上PD-L1的含量后,CD8T细胞的功能受到抑制,肿瘤生长加速。

该项研究不仅揭示了肿瘤细胞系统性抑制免疫系统的机制还为PD-L1作为抗PD-1治疗预测因子的应用提供了理论依据。研究人员提出,在治疗早期阶段,将循环外泌体PD-L1的增加幅度作为肿瘤细胞对T细胞再生的适应性反应的指标,使临床应答者与非应答者分层,从而为患者制定更好的治疗方案。

【3】mBio:HIV竟利用外泌体运输关键蛋白质而影响其他细胞

doi:10.1128/mBio.02344-17.

发表于mBio的一篇文章报道,研究人员发现HIV可以通过将关键蛋白质包装在宿主细胞细胞器中并利用外泌体将其分泌到细胞外,来影响未感染及不可感染的细胞,即CD4阴性细胞。

之前的研究显示,调节因子Nef对于病毒复制是不必要的,但是在艾滋病病程进展中起到关键作用。研究人员发现不同于病毒复制途径,Nef利用外泌体生物发生途径,即外泌体将Nef阳性运达受体细胞,外泌体和受体细胞发生膜融合,将Nef转移到受体细胞中发挥作用。

该研究有助于解释HIV对CD4阴性细胞的生物学效应,意味着外泌体可能是HIV病理生理介质,可能成为HIV病程进展的生物标志物

【4】ACS Nano:间充质干细胞来源的外泌体通过逆转胰岛素抵抗和缓解β细胞损伤减轻II型糖尿病
doi: 10.1021/acsnano.7b07643.



糖尿病患者中90%以上为II型糖尿病,严重影响中老年人健康。发表于ACS Nano的一篇文章报道,间充质干细胞来源的外泌体能够通过逆转胰岛素抵抗和缓解β细胞损伤减轻II型糖尿病

研究人员建立了大鼠II型糖尿病模型,静脉注射来自人脐带的间充质干细胞外泌体,结果发现血糖水平显着降低、胰岛素抵抗得到缓解,葡萄糖代谢情况好转。外泌体恢复了胰岛素受体底物1和蛋白激酶B的磷酸化(酪氨酸位点),促进了肌肉中葡萄糖转运蛋白4的表达和膜转运,并增加了肝脏中糖原的储存以维持葡萄糖体内平衡。此外,β细胞凋亡也受到抑制,胰岛素的分泌功能得到恢复。

【5】Cancer Res:巨噬细胞分泌外泌体促进结直肠癌转移侵袭

doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0014.



来自于华中科技大学同济医学院的研究人员发现M2型巨噬细胞能够通过分泌外泌体与结直肠癌细胞进行交流影响癌细胞的迁移和侵袭。该研究为结直肠癌的抗转移治疗提供重要参考。

交流过程是,M2巨噬细胞通过分泌外泌体,将两个关键影响因子miR-21-5p和miR-155-5p转移到结直肠癌细胞内,通过影响促进结直肠癌转移的关键分子BRG1的表达应答肿瘤微环境,诱导结直肠癌细胞进行迁移和侵袭。

【6】Cancer Res:循环外泌体非编码RNA作为人肝细胞癌的预后生物标志物

doi: 10.1002/ijc.31931.

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是死亡率高的原发性肝癌。它是一种全球范围最常见的恶性肿瘤,尤其是在亚洲、非洲和南部欧洲。很多研究显示外泌体非编码RNA具有能够反映肿瘤特征的独特表达谱,并且外泌体非编码RNA在肿瘤的进展和转移中的作用吸引了越来越多研究人员的关注。发表于Cancer Res的一篇文章报道,循环外泌体非编码RNA或可作为HCC的预后生物标志物

这是一项前瞻性研究,研究人员在2014年10月至2015年9月期间招募了79名HCC患者,从患者血清中提取外泌体。使用NanoSight进行外泌体粒子直径表征同时使用免疫印迹鉴定相关标志蛋白。使用miRNeasy血清/血浆微量试剂盒从外泌体中分离非编码RNA。经分析发现,高水平miRNA-21和高水平lncRNA-ATB都是死亡率、疾病进展、肿瘤大小和高水平C-反应蛋白的独立预测因子。较高循环水平的外泌体miRNA-21和lncRNA-ATB患者的总体存活率和无进展存活率显着较低。

该研究为循环外泌体非编码RNA(miRNA-21和lncRNA-ATB)是HCC的新型预后标志物和治疗靶点提供了有力的证据。

【7】ACS appl Mater Interfaces:利用Au纳米荧光探针检测血浆外泌体microRNA-1246诊断乳腺癌

doi: 10.1021/acsami.8b12725.



乳腺癌是影响女性健康的一个重大疾病,早期检测,治疗和转移监测对于改善预后非常重要。传统的诊断方法,如乳腺X线钼靶摄影和图像定位活检可能对患者造成放射性或侵入性损伤。液体活检作为一种非侵入性方法,便于在临床癌症预后,转移评估和复发监测中重复采样。

发表于ACS appl Mater Interfaces的一项研究报道利用Au纳米荧光探针检测血浆外泌体microRNA-1246诊断乳腺癌。Au纳米荧光探针可以通过特异性靶向miR-1246而直接进入血浆外泌体以定量地产生荧光信号。只需40μL血浆,与探针一起孵育4小时,使信号足够灵敏,即可将乳腺癌样本与正常对照区分开来。

该研究为开发临床乳腺癌非侵入性诊断的测定方案提供重要参考。

【8】Brain: APOE4损伤脑中外泌体的产生

doi: 10.1093/brain/awy289.



载脂蛋白E的?4等位基因的表达(APOE4)是阿尔茨海默症的最大遗传风险因素并且其导致衰老期间的认知下降,而该过程独立于阿尔茨海默氏病的β淀粉样蛋白-β和tau病理生理。发表于Brain的一篇研究报道,APOE4损伤脑中外泌体的产生,提高阿兹海默症发病风险。

研究显示,APOE4驱动的脑外泌体水平的变化是年龄依赖性的。脑中外源体途径调节因子肿瘤易感基因101(TSG101)和Ras相关蛋白Rab35(RAB35)的mRNA和蛋白质表达均减少显示APOE4影响外泌体生物合成。APOE4驱动的外泌体生物合成问题在载脂蛋白中发生的内体和溶酶体缺陷中起主要作用。这些相互依赖的内体-外泌体-溶酶体系统的破坏可能导致淀粉样蛋白β淀粉样蛋白前体蛋白加工,损害营养信号和突触功能,并干扰神经元降解物质的能力,提高阿兹海默症发病风险。

【9】Blood: 在急性胸部综合症期间分离的循环外泌体破坏内皮完整性

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-111907.



急性胸部综合征(ACS)是镰状细胞病(SCD)患儿发病和死亡的主要原因。ACS病理生理学的核心是涉及内皮的异常细胞-细胞相互作用。发表于Blood的一篇文章报道,在急性胸部综合症期间,循环外泌体参与病程,破坏内皮完整性。

研究人员收集SCD患者ACS发病时和处于健康基线时的血液,从血浆中提取外泌体。通过纳米颗粒跟踪分析进行囊泡大小的评估。将获得的循环外泌体??添加到人微血管内皮细胞(HMVEC)中培养物中,分析观察添加的外泌体细胞对HMVEC的影响,结果发现在急性胸部综合症期间分离的循环外泌体破坏损伤微血管内皮细胞。

【10】Anal Chem: 用于分离和检测肿瘤来源的外泌体磁性微流体芯片

doi: 10.1021/acs.analchem.8b03272.



发表于Anal Chem的一篇文章报道,研究人员开发出一种用于分离和检测肿瘤来源的外泌体磁性微流体芯片。

研究显示,该外泌体磁性微流体芯片包括了血液样品中的分泌及原位电化学分析。它由Y形微柱和级联的ITO电极组成,通过在ITO电极表面上的磁性富集可以灵敏地检测并捕获的外泌体。在结果验证中,研究人员收集并分析了确诊肝癌患者的临床血液样本,与健康对照组患者进行了比较,显示该芯片可以有效获取肿瘤来源的外泌体。(生物谷Bioon.com)

参考文献:

[1]Cao H, Wang H, He X, et al. Bioengineered Macrophages Can Responsively Transform into Nanovesicles To Target Lung Metastasis[J]. Nano Letters, 2018.

[2]Gang Chen, Alexander C. Huang, Wei Zhang et al.?Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018.

[3]Mcnamara R P, Costantini L M, Myers T A, et al. Nef Secretion into Extracellular Vesicles or Exosomes Is Conserved across Human and Simian Immunodeficiency Viruses[J]. Mbio, 2018.

[4]Sun, Y, et al. Human Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Alleviate Type 2 Diabetes Mellitus through Reversing Peripheral Insulin Resistance and Relieving beta-Cell Destruction[J]. ACS Nano, 2018.

[5]Jingqin Lan, et al. M2 macrophage-derived exosomes promote cell migration and invasion in colon cancer[J]. Cancer Res, 2018.

[6]Lee YR, et al. Circulating exosomal noncoding RNAs as prognostic biomarkers in human hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Res, 2018.

[7]Zhai LY, et al. In Situ Detection of Plasma Exosomal MicroRNA-1246 for Breast Cancer Diagnostics by a Au Nanoflare Probe[J]. ACS appl Mater Interfaces, 2018.

[8]Peng KY, et al. Apolipoprotein E4 genotype compromises brain exosome production[J]. Brain, 2018.

[9]Gabrielle Lapping-Carr, et al. Circulating Exosomes Isolated during Acute Chest Syndrome Disrupt Endothelial Integrity[J]. Blood, 2018.

[10]Anal Chem, et al. Magnetic-Based Microfluidic Device for On-Chip Isolation and Detection of Tumor-Derived Exosomes[J]. Anal Chem, 2018.
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