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Science期刊及其子刊10篇论文揭示神经精神疾病的根源

来源:本站原创 2018-12-17 21:50

2018年12月17日/生物谷BIOON/---迄今为止对人类大脑开展的最全面的基因组分析针对它在发育期间经历的变化、它在个体之间的差异以及自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经精神疾病的根源提出了新的见解。

对将近2000个大脑的多研究机构分析将大脑发育和功能的复杂编排整合在一起。2018年12月14日,有10项研究发表在Science期刊及其两个子刊Science Advances和Science Translational Medicine期刊上。其中的4项重要研究是由来自耶鲁大学各种学科的研究人员领导的。耶鲁大学正在发起一项雄心勃勃的将神经科学与数据科学结合在一起的计划。这4项研究解释了15个研究机构正在采用一系列新工具来寻找神经精神疾病(neuropsychiatric disease)的分子基础---这是美国国家卫生研究院(NIH)在2015年成立的PsychENCODE联盟的目标。
图片来自CC0 Public Domain。

根据耶鲁大学生物医学信息学教授Mark Gerstein领导的两项研究,针对单个基因的活性和在发育过程中控制它们的调节网络收集的数据允许数据科学家们能够评估精神分裂症和躁郁症等疾病的风险,而且评估的准确性要比针对已知的遗传风险变异(genetic risk variant)的传统分析高出6倍。

研究人员还发现,这些遗传风险变异能够在发育早期和一生中影响基因的功能,但是更可能以症状的形式自我表现出来,这是因为它们在不同的发育阶段形成不同的网络或模块。

耶鲁大学神经科学教授Nenad Sestan及其团队在两项研究中解释了为什么患上自闭症和精神分裂症等许多神经精神疾病的风险会随着时间的推移而发生变化。

健康的大脑发育和神经功能依赖于对基因表达的精确调节,其中基因表达在人类大脑的不同区域和细胞类型中差异极大。Sestan团队发现在发育过程中,人类大脑的16个区域之间的细胞类型差异可能是一个决定遗传风险是否转化为神经精神疾病的关键因素。

他们还发现,细胞类型和基因表达活性的最大变化发生在产前发育的早期,这种变化在妊娠晚期和儿童早期会下降,随后在青春期早期开始再次增加。这种“杯状(cup-like)”发育模式也在恒河猴(一种与人类存在密切亲缘关系的灵长类动物)中呈现。此外,Sestan团队还鉴定出人类和恒河猴之间不同的大脑发育特征,包括人类童年晚期的独特基因表达特征。

研究人员发现,在这些发育变化最大的阶段,风险易感基因(risk susceptibility gene)往往会在某些大脑区域形成不同的网络或模块。与自闭症相关的基因模块倾向于在发育早期形成,而与精神分裂症--- - 以及智商(IQ)和神经质(neuroticism)---相关的基因模块往往在生命的后期形成。研究人员说,这可能解释了为什么像自闭症这样的神经精神疾病会在儿童早期出现,而精神分裂症在成年早期出现。这一分析还揭示了与疾病相关的基因如何在特定细胞类型中表达,这有助于确定与特定疾病相关的遗传变异的范围和影响。 研究人员报道导致神经精神疾病的分子事件可能比症状早出现数月甚至数年的时间。Sestan说,“疾病的风险因素总是存在,但是它们在时间和空间上并不是同等表现出来。”

作为其中的一项研究的论文共同通讯作者,耶鲁大学神经科学系教授和儿童研究中心教授Flora Vaccarino在一种生命系统中追踪了大脑变化。研究人员诱导来自人体组织的人类干细胞发育成大脑类器官(brain organoids),即一系列神经细胞类型的集合体,用于在体外细胞培养中模拟人类大脑的早期发育。这种大脑类器官再现了妊娠头三个月的人类大脑发育,在此期间,神经干细胞开始分化为组成大脑的多种神经元类型。

这种生命系统允许研究人员随着时间的推移鉴定并追踪在早期皮层发育中有活性的基因调控网络,对自闭症等发育障碍而言,这一时期存在着具有相当大的遗传风险和环境风险。他们发现,已知的自闭症风险基因以及控制它们活性的调节元件在这一阶段在大脑类器官中高度表达。他们报道之前已与自闭症相关并且破坏调节元件的遗传风险变异也在大脑类器官中是有活性的。Vaccarino说,“这种模式能够潜在地揭示出这些遗传风险变异如何导致疾病。”

PsychENCODE研究人员收集的这些大量信息已被组装为可访问的数据“地图集(atlas)”。这就允许数据科学家们采用深度学习分析或受到人类认知启发的机器学习方法找到抵抗人体中神经精神疾病进展的线索。比如,科学家们如今能够将来自单细胞测序的信息与针对“大块”组织样本的更多传统基因组学测量结果整合在一起,并捕捉不同发育阶段的大量人群之间的差异。这种方法使得Gerstein实验室能够证实不同个人之间的基因表达差异很大程度上归因于基本的细胞类型(比如兴奋性神经元)的比例变化。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Li et al. Integrative functional genomic analysis of human brain development and neuropsychiatric risk. Science, 2018, doi:10.1126/science.aat7615.

2.Gandal et al. Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. Science, 2018, doi:10.1126/science.aat8127.

3.Wang et al. Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the human brain. Science, 2018, doi:10.1126/science.aat8464.

4.Zhu et al. Spatiotemporal transcriptomic divergence across human and macaque brain development. Science, 2018, doi:10.1126/science.aat8077.

5.Amiri et al. Transcriptome and epigenome landscape of human cortical development modeled in organoids. Science, 2018, doi:10.1126/science.aat6720.

6.Rajarajan et al. Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk. Science, 2018, doi:10.1126/science.aat4311.

7.An et al. Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder. Science, 2018, doi:10.1126/science.aat6576.

8. Suhn K. Rhie et al. Using 3D epigenomic maps of primary olfactory neuronal cells from living individuals to understand gene regulation. Science Advances, 2018, doi:10.1126/sciadv.aav8550.

9. Chao Chen et al. The transcription factor POU3F2 regulates a gene coexpression network in brain tissue from patients with psychiatric disorders. Science Translational Medicine, 2018, doi:10.1126/scitranslmed.aat8178.

10.Qingtuan Meng et al. The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes. Science Translational Medicine, 2018, doi:10.1126/scitranslmed.aat6912.

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