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遇上传染病早期/隐匿性/免疫静默感染,这项检测新技术让我们不再无能为力

来源:本站原创 2018-12-17 16:46

前言:HIV感染窗口期、HBV隐匿性感染、HCV现症感染的确定……这些令传统免疫检测方法无能为力的问题,荧光定量PCR 核酸检测(NAT)技术都能轻松解决。

2018年12月1日是第31个“世界艾滋病日”,英文主题为“Know your status”,即知晓自己的(HIV)感染状况。我国宣传活动主题为“主动检测,知艾防艾,共享健康”。

对于大众群体尤其是HIV感染高危人群来说,能积极主动地检测并接受医生所建议的预防与治疗措施,那么政府的艾滋病防治工作就算很成功了。但是,对于临床医生来说,采用先进的检测技术在第一时间明确诊断才是防治艾滋病以及乙肝、丙肝等传染病的重中之重。

今天我们就来聊一聊临床上备受关注的那些院内术前传染病免疫筛查技术,看一下目前广泛采用的传统技术的缺陷以及已逐步应用的新技术的优势。

 

传统免疫学检测存在难以克服的缺陷

 

自卫办医政发〔2009〕111号文件《卫生部办公厅关于印发8个病种临床路径的通知 》明确规定术前必须要做感染性疾病的筛查(乙肝、丙肝、梅毒、艾滋)以来,我国各级医院发生这4类传染病原在院内交叉感染的风险便得以大大降低了。其中功不可没者便是传统的免疫学检测技术。

然而,随着检测技术的进步,现有检测体系存在的一些问题也逐渐暴露出来了。比如乙肝表面抗原HBsAg阴性的患者存在千分之几的隐匿性感染几率,这是免疫学技术会漏检的,当这类患者在接受透析、移植、化疗等多种导致免疫系统能力打折的治疗时,将存在高风险的HBV再激活,严重时会导致急性肝衰竭;对于丙肝,免疫技术存在万分之几的漏检,考虑到HCV感染后向慢性感染的转化率高达55%-85%,且病情的隐匿性,会错过及时的干预治疗;对于艾滋,免疫检测的窗口期较长而且部分患者存在长期的免疫静默感染,这也是免疫技术无能为力的……

 

荧光定量PCR 核酸检测(NAT)技术概述

 

近年来,荧光定量PCR 核酸检测(NAT)技术发展迅速,无论是性能还是成本都逐渐趋于成熟,被广泛应用于传染性疾病病原体的检测。

应用NAT技术进行血液病毒核酸筛查具有高灵敏度和高特异性、能显著缩短病毒感染检测窗口期等特点。数据显示,NAT 技术可将HBV、HCV 和HIV 感染的平均窗口期分别缩短22天、59天和13天(如图 1)[1]

 


图 1 NAT 技术可缩短HBV、HCV 和HIV 感染的平均窗口期

 

欧美发达国家从2000年左右开始逐渐将NAT应用于血液和血液制品筛查,10 余年的实际应用结果证明NAT 用于血筛可进一步降低输血残余风险[2,3]

 

国内筛查传染病,采用NAT技术的价值

    

从2010年开始启动NAT应用于血液筛查HBV、HCV 和HIV以来,我国在传染病筛查防治工作方面取得了更大的成绩,也在NAT技术应用方面积累了丰富经验。

 

筛查乙肝:不仅能检出窗口期的HBV感染,还能检出HBV隐匿性感染

 

据国家临检中心研究统计分析(2000万份免疫学阴性血筛样本)[4],从2010至2015年,HBV表面抗原免疫学阴性而DNA阳性的标本比例(漏检率)从1/1861上升到1/1269,平均1/1482(13551份)。HBV DNA阳性样本用核酸定量试剂盒复检,发现最高的病毒载量达到34600IU/ml,而且95.7%的样本低于20IU/ml(定量试剂的灵敏度低于定性试剂)。

血筛NAT不仅可以检出窗口期的HBV感染,而且可以检测出HBV隐匿性感染(OBI),本次研究检出OBI的样本比例是1/1652,约占所有核酸阳性样本的90%。我国国家临检中心公布的最新统计数字显示,近两年HBV表面抗原阴性且DNA阳性的样本约占1/900。由于我国HBV感染者的基数较大,OBI的发生率远高于国际的平均水平,大约是54倍[5]。因而,能检出OBI的技术对我国HBV感染控制工作意义重大。

2016年的一篇研究报道显示[6]:OBI的病毒载量一般小于200IU/ml,其中90%在20IU/ml左右,必须用高灵敏的NAT试剂才可以检测到。OBI在输血和器官移植中对接受患者感染的风险已成为常识,而且对于部分存在高危因素(如表1所示[7])的OBI患者自身,其危害也越来越明确。

 

表1HBV隐匿性感染(OBI)患者的高危因素



除此之外,越来越多的研究显示,肝功能正常但病毒有复制的慢性
HBV感染者可持续出现疾病进展。一项RCT研究表明,对ALT <2ULN 的患者用替诺福韦治疗,则其向肝硬化进展的风险可降低至对照组的23%。基于这些研究结果,在今年的美肝会(AASLD)上,许多专家指出,目前的乙肝治疗指南或许过于保守了,他们认为:对于肝功能正常的慢性HBV感染者,或许也应常规检测病毒量,以便在发现病毒复制时也能给予治疗用药。 

 

2.筛查丙肝:不仅能检出窗口期的HCV感染,还可以确证现症感染

 

2006年我国血清流行病学调查显示,普通人群抗-HCV的流行率大约是0.43%,而最新的研究数据显示,全国大部分地区的抗-HCV流行率在1.0%-3.2%之间,台湾省是1.8-5.5%[8,9]。近10年来,我国丙肝的感染情况是十分严峻的,表2 的CDC数据显示,我国每年以20万的新发病例数在增加。

 

表 2 2013-1016 全国法定传染病疫情概况



慢性丙肝患者病情比较隐匿,一般发展成肝纤维化或肝癌,才会表现出较明显的临床症状,给家庭造成沉重的负担。幸运的是,现在丙肝的治疗迈入了快速治愈时代,大量的DAA药物治愈率均在90%以上,周期缩短为12周左右
[10]。目前,国内已经上市了包括丹诺瑞韦、速维普、索磷布韦等多个DAA药物。 

国内外丙肝防治指南指出,抗-HCV阳性并不能表征感染者是现症感染,必须检测 HCV RNA。NAT血筛产品不仅能检出窗口期的HCV感染,还可以确证现症感染,早诊断,早干预。

 

3.筛查艾滋病:不仅能检出窗口期的HIV感染,还能校准免疫学的假阳性

 

中国艾滋病全国疫情数据分析显示:截至2015年底,报告现存活15岁及以上的HIV 感染者57.1万,且流行模式复杂。据联合国驻华机构最新公布的数据,目前中国已确认艾滋病病毒感染者约84万人。表2 CDC的数据显示,我国近几年艾滋病的每年新发病例增幅较大。2013年的新发病例数是4.2万,到2016年增幅达到5.4万人/年。 

事实上,近年来与艾滋病有关的类似事件报道已屡见不鲜,有浙江省某医院多人感染艾滋事件,也有贵州省某妇幼保健院两岁幼儿感染HIV事件, 这使得探讨与引入新的HIV检测技术变得越来越迫切。可以作为首选的便是NAT血筛产品,因为它不仅可以检测HIV免疫窗口期感染、免疫静默感染,还对免疫学的假阳性有校准作用[11]

目前,为了保证供血安全,我国已在血站优先强制性执行免疫+NAT共同筛查,把输血感染的风险降到最低。临床术前的筛查仍然以免疫学方法为主,但国内的一些临检专家已经开始探讨需要NAT筛查的高危人群,一方面及时发现早期感染、隐匿性感染、免疫静默感染的病人,早干预;同时,有效防止院内感染,避免悲剧再次发生。

PerkinElmer 传染病NAT血筛解决方案,高灵敏高特异性的检测HBV、HCV、HIV三种病原核酸;全自动平台,操作简便、结果可靠,目前已应用于国内近百家客户,受到了广泛的认可。另外,PerkinElmer第四代艾滋检测产品HIV Ag/Ab Combo已上市,进一步缩短了HIV的免疫窗口期。作为传染病检测的领导者,PerkinElmer将持续不断地为客户提供更好的解决方案。

PerkinElmer公司简介。

                           

参考文献

1. Theodoropoulos N , Nowicki M J , Chinchillareyes C , et al. Deceased organ donor screening for human immunodeficiency virus, hepatitis B, and hepatitis C viruses: Discordant serology and nucleic acid testing results.[J]. Transplant Infectious Disease, 2017, 20(1):e12821.

2. Dodd RY, Notari EP, Stramer SL. Current prevalence and incidence of infectious disease markers and estimated window-period risk in the American Red Cross blood donor population.Transfusion. 2002 Aug;42(8):975-9.

3. Hans R, Marwaha N. Nucleic acid testing-benefits and constraints.Asian J Transfus Sci. 2014 Jan;8(1):2-3. doi: 10.4103/0973-6247.126679.

4. Chao Liu, et al. Prevalence of HBV DNA among 20 million seronegative blood donations in China from 2010 to 2015. Published online 2016 Nov 11. doi: 10.1038/srep36464.

5. Roth, W. K. et al. International survey on NAT testing of blood donations: expanding implementation and yield from 1999 to 2009.Vox Sang 102, 82–90 (2012).

6. Makvandi M . Update on occult hepatitis B virus infection[J]. World Journal of Gastroenterology, 2016, 22(39):8720-8734.

7. Raimondo G1, Filomia RMaimone S. Therapy of occult hepatitis B virus infection and prevention of reactivation. Intervirology[J]. 2014;57(3-4):189-95.

8. Li D, Zhu S, et al. Comparison of Elecsys Anti-HCV II Assay With Other HCV Screening Assays.J Clin Lab Anal. 2016 Sep;30(5):451-6.

9. Bennett H, Waser N, et al. A review of the burden of hepatitis C virus infection in China, Japan, South Korea and Taiwan. Hepatol Int. 2015 Jul;9(3):378-90.

10. Götte M, Feld JJ. Direct-acting antiviral agents for hepatitis C: structural and mechanistic insights. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Jun;13(6):338-51.

11. White DAE, Giordano TP, et al. Acute HIV Discovered During Routine HIV Screening With HIV Antigen-Antibody Combination Tests in 9 US Emergency Departments. Ann Emerg Med. 2018 Jan 5. pii: S0196-0644(17)31958-3.


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