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Mol Cell:一氧化氮或会影响心脏病药物的疗效

来源:本站原创 2018-12-19 16:20

2018年12月19日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中,来自美国凯斯西储大学的科学家们通过研究发现,最常见的心脏病药物或许会从体内循环的一氧化氮中获得帮助,研究者表示,在改善心脏功能上,一氧化氮能够帮助常用的心脏病药物最大化其治疗效益;然而一氧化氮的缺乏或许是引发心力衰竭的基础,同时其还会使得药物治疗的效应趋向于有害的途径以及副作用。

图片来源:en.wikipedia.org

医学博士Jonathan Stamler表示,我们研究发现,如果没有一氧化氮,心脏中对药物产生反应的主要受体并不会发挥作用,本文研究结果或能为我们在心力衰竭发生时替代一氧化氮提供新的研究方向和动力。文章中,研究人员重点对当前最常用的药物靶点GPCRs(G蛋白偶联受体,G protein-coupled receptors)进行研究,该受体位于细胞表面,其几乎是三分之一被FDA批准的药物的作用靶点;当诸如β-受体阻滞药等药物吸附到GPCRs上时,其就会影响细胞内的蛋白质通路,其中一种激活G蛋白的通路就具有治疗效益,而第二种通路则会激活抑制蛋白(arrestins)从而产生副作用,本文研究结果表明,一氧化氮能够帮助确定被激活的合适通路。

此前研究中,研究人员已经证明了细胞内部的“偏见”信号,即一条通路会比另一条通路更加活跃,本文研究中,研究者Stamler及同事就想通过研究在细胞内部寻找天然的机制,以便通过“杠杆”来维持其所需的平衡。Stamler说道,药物和激素会不可避免地调节这两种通路,但如果其中一种关闭了产生副作用的通路,那么药物就会更好地发挥作用,这项研究中,研究人员就发现了没有副作用的天然信号,这样他们就能利用一氧化氮来关闭诱发副作用产生的抑制蛋白通路了。

文章中,研究人员还调查了一氧化氮在接受GPCRs信号中所扮演的关键角色,研究者通过对小鼠进行遗传工程化修饰使其缺失将一氧化氮吸附到一半信号通路上的能力(即抑制蛋白诱发副作用的信号通路)。这样小鼠就会表现出心力衰竭的典型特征,如果没有一氧化氮信号,小鼠就无法增加心率或心脏的泵送功能;此外,研究者还在人类组织样本中证实了他们的研究发现,在近乎三分之二的衰竭心脏样本中,研究者发现,一氧化氮能够确定抑制蛋白通路的信号平衡,而且很多患者的心脏中均表现出了一氧化氮缺乏的症状(即抑制蛋白的激活)。

研究者指出,心力衰竭的严重程度或许依赖于机体中一氧化氮的水平,较低水平的一氧化氮会促进GPCRs主要激活信号通路的抑制蛋白(arrestins)一端,而另一端则会帮助心脏对压力因子产生反应,如果没有一氧化氮,机体的心率和心脏收缩就不会增加,随后就会诱发心力衰竭。

机体中存在数百种GPCRs,本文研究发现或许能够普遍应用;研究者表示,通过有效管理一氧化氮或能帮助现有各种类型的药物以较小的副作用发挥作用,此外研究者还在机体的细胞系统中鉴别出了一种一氧化氮的主要功能,其很有可能会调节所有细胞类型和组织的GPCR信号,这或许直接关系到多种疾病及治疗药物所产生的预期反应。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Hiroki Hayashi, Douglas T. Hess, Rongli Zhang, et al. S-Nitrosylation of β-Arrestins Biases Receptor Signaling and Confers Ligand Independence. Molecular Cell, 2018; 70 (3): 473 DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.034

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