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近期帕金森疾病的研究进展

来源:本站原创 2018-12-17 16:46

帕金森疾病(PD)是一种不断进展的神经退行性运动障碍类疾病,其是由能够产生多巴胺的大脑细胞的缺失所引发的一种疾病,随着患者的年龄增加患者的病情会不断加重。目前,全球有超过500万帕金森病患者,其中近300万在中国;如今,帕金森疾病已成为继肿瘤、心脑血管病之后老年人的“第三杀手”;同时帕金森疾病也是第二大常见的神经退化类疾病,仅次于阿尔茨海默病。

图片来源:en.wikipedia.org

根据科学家们预测,全球范围帕金森疾病患者人数约占总人口的7/1000万,美国每年帕金森疾病患者确诊人数有60000人,预计到2040年,年发病人数会是现在的2倍多。我们都知道,前段时间美国第41任总统乔治赫伯特沃克布什去世,在2012年他宣布患有血管性帕金森综合征,这使他不得不在机动踏板车或轮椅上度过数年。

科学家们早在200多年前就发现了帕金森病疾病的特征,近年来,随着科学家们研究的不断深入,他们在帕金森疾病研究上取得了多项重要的研究成果,本文中,小编就对帕金森疾病的预防、疗法以及患者家属的心理建设等方面对这一话题进行论述。

在帕金森疾病的预防上,此前就有研究人员对在小鼠模型进行研究发现,锂能够有效防止有毒蛋白的聚集以及帕金森病相关的细胞缺失,而且低剂量的锂盐有望有效预防帕金森疾病的发生[1]。来自马克斯普朗克研究所的研究人员通过研究发现,D-乳酸钠和羟乙酸盐两种物质能够有效保护大脑神经元免受损伤,研究人员有望基于这两种物质开发一种富含D-乳酸钠的酸奶,从而有效预防帕金森疾病的发生[2]。2015年,来自伦敦国王大学的科学家在果蝇机体中发现了一种名为HIFα(缺氧诱导因子α)的基因,该基因与神经退行性疾病(如帕金森症和Leigh综合征)发生直接相关,研究者指出,通过靶向作用使得该基因失活有望帮助预防并且治疗帕金森症疾病[3]。2016年,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自爱荷华大学的科学家们通过研究表明,肠道可能在预防帕金森病发生方面起到了重要的作用,其中的原因可能在于小肠免疫细胞对线粒体的"监控",即位于小肠中的免疫细胞能启动免疫应答来保护神经元对抗与帕金森病有关的损伤[4]。2017年,来自托马斯杰斐逊大学的科学家通过研究发现,一株流感病毒或会诱发小鼠出现与帕金森症相同的症状,即受H1N1(猪流感)流感病毒感染后的小鼠,即使已经恢复健康,也更容易受化学毒素影响从而触发帕金森病,研究者认为,注射季节性流感疫苗可能会促进大脑的长期健康,并潜在预防帕金森疾病的发生[5]。

2018年1月,来自科罗拉多大学的研究者通过研究发现,锻炼能够通过开启保护性基因DJ-1的功能来有效减缓帕金森疾病的进展,同时还能有效预防大脑中异常蛋白的积累[6]。2018年4月,发表在Scientific Reports杂志上的一篇研究报告中,来自瑞典的科学家们发现,在许多鱼类中非常普遍的蛋白质parvalbumin能够有效清除α-突触核蛋白(帕金森病蛋白),从而阻止该蛋白后期形成潜在有害的淀粉样蛋白结构,因此研究者表示,在饮食中增加鱼类摄入的数量可能会成为对抗帕金森病的一种简单方法[7]。2018年11月,发表在国际杂志Science Translational Medicine上的一篇研究报告中,来自美国等多个国家的研究人员通过研究发现,切除阑尾竟能够降低人们患帕金森病的风险,如果人们接受了阑尾切除术,那么其患上帕金森病的风险会降低了19%[8]。同一个月,来自加拿大Krembil研究所的科学家们通过研究发现,喝咖啡或能帮助降低个体患阿尔兹海默病和帕金森疾病的风险;文章中,研究者指出,名为苯基林丹的化合物能有效抑制β淀粉样蛋白和tau蛋白,而这两种蛋白是阿尔兹海默病和帕金森疾病患者机体的两种特殊蛋白片段,因此苯基林丹或许具有双重的抑制特性[9]。

图片来源:theconversation.com

科学家们除了在帕金森疾病预防及风险降低领域研究中取得了重要的研究成果,在帕金森疾病的治疗以及临床药物开发上也获得了多项重要研究成果。2017年,发表在PNAS杂志上的一篇研究报告中,来自美国西北大学的科学家通过研究发现,名为Tacrolimus的药物或能靶向作用帕金森疾病发生过程中的一类毒性蛋白,这或有望帮助科学家们后期开发治疗帕金森疾病的新型疗法[10]。2018年1月,来自国外的研究人员发现,系统清除衰老的星形胶质细胞就可以预防散发性阿尔茨海默症模型小鼠出现帕金森神经病理和相关症状;文章中,研究者指出,衰老的星形胶质细胞或许会促进帕金森疾病的发展,因此清除这类衰老细胞或有望治疗帕金森疾病[11]。

帕金森疾病患者会失去对机体自愿行动的自然控制能力,这种疾病是由制造多巴胺的神经元细胞死亡所诱发的,而神经元位于大脑的黑质区域;2018年2月,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自哥伦比亚大学等机构的研究人员通过研究深入揭示了这些神经元所具有的精确正常功能。文章中,研究人员首次发现,神经活性的改变对于促进机体运动非常有必要,而且在运动开始之前多巴胺水平达到巅峰不仅能够调节运动开始,还能够调节机体的运动活力,相关研究或将未研究人员开发治疗帕金森疾病的新型疗法提供新的思路[12]。2018年3月,来自加拿大圭尔夫大学的研究人员通过研究揭示了帕金森患者机体神经细胞死亡的分子机制,文章中,研究者发现,神经细胞内的一种分子—双磷脂酰甘油可以帮助确保alpha-突触核蛋白正确折叠,而这种蛋白质的错误折叠将导致蛋白沉积,这或许就是帕金森疾病发生的标志,因此,双磷脂酰甘油或许有望作为一种新型靶点帮助研究人员开发治疗帕金森疾病的新型药物或疗法[13]。2018年7月,发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇研究报告中,来自匹斯堡大学医学院的科学家们通过研究发现,基因LLRK2在帕金森疾病的发生过程中扮演着关键角色,因此该基因或有望作为新型靶点帮助开发治疗帕金森疾病的新型疗法[14]。

2018年9月,一项发表在PNAS杂志上的研究报告中,来自巴塞罗那自治大学的科学家们通过对超过14000种分子进行筛选分析后发现,分子SynuClean-D可以抑制alpha-突触核蛋白聚集体的形成,并破坏已经形成的蛋白样纤维,因此期有望阻止引起帕金森疾病的生化过程的启动,这或科学家们后期开发帕金森疾病的新型疗法提供思路和希望[15]。2018年11月,来自日本京都大学的科学家们首次利用诱导性多能干细胞成功对帕金森疾病患者进行了治疗,文章中,研究者利用一种技术将诱导性多能干细胞转化为产生神经递质多巴胺的神经元的前体细胞,从而实现了对患者的治疗[16]。2018年12月,来自牛津大学的科学家们通过研究发现,一种针对前列腺癌的药物—他喹莫德(Tasquinimod)或能通过控制诱发帕金森疾病的基因的功能来发挥作用,当这种药物与脑细胞内的特殊蛋白相互作用时就会对患者的治疗产生有益效应[17]。

那么科学家们在帕金森疾病临床药物研发上又取得了哪些成果呢?截至2018年3月底,帕金森病领域共有124项新药临床试验研究,临床2期研究占主导地位。其中包括:处于1期的有41项试验,包括35个小分子药和8个生物药;处于2期的有59项试验,包括57个小分子药和2个生物药;处于3期的有24项试验,包括23个小分子药和1个生物药。2018年6月,FDA批准了帕金森药物Nuplazid的一种新的胶囊剂型(34mg)和一种新的片剂剂量(10mg),用于帮助患者治疗帕金森病患者相关的幻觉和妄想等精神症状[18]。2018年7月,优时比公司开发的药物Neupro(罗替戈汀贴剂)已获准在中国正式上市,用于帕金森病的治疗[19]。

图片来源:en.wikiversity.org

帕金森病是一种慢性的神经系统变性疾病,随着患者疾病症状的日益加重,药物引起的不良反应及认知障碍、抑郁、 焦虑等问题,不仅使患者身体状况日益衰弱,日常生活越来越依赖他人,同时也会对患者家属的心理产生严重影响,从而干扰甚至阻碍患者的治疗效果和身心健康。目前帕金森病的手术治疗和药物治疗对于帕金森病的部分症状有缓解作用但无法根治,因此患者家属面临着长期而复杂的医疗辅助和生活护理的艰巨任务,很多帕金森疾病患者家属存在严重的焦虑、抑郁情绪等状况,容易在家庭中出现激惹、责怪病人,使病人增加痛苦,不利于病人治疗和康复。

许多研究表明, 社会支持能够减轻应激对健康的不利影响,同时社会支持系统及时给予干预,有利于对生活危机的适应,从而避免对健康造成重大损害;因此,在在帕金森病诊治的实际工作中,应当重视与患者家属的交流,研究家属的心理状态,应该针对帕金森病患者家属的心理问题进行积极研究和有效的心理干预,提高对于帕金森病患者家属的社会支持度,从而更有利于病人的康复[20]。

随着后期科学家们研究的深入,相信未来他们将会在帕金森疾病的预防、治疗、临床药物研发以及患者家属的心理干预上取得更多可喜的研究成果!(生物谷Bioon.com)

参考资料:

【1】Yong-Hwan Kim, Anand Rane, Stephanie Lussier, et al. Lithium protects against oxidative stress-mediated cell death in α-synuclein-overexpressing in vitro and in vivo models of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience Research, (2011) DOI:10.1002/jnr.22700

【2】Yusuke Toyoda, Cihan Erkut, Francisco Pan-Montojo,et al. Products of the Parkinson's disease-related glyoxalase DJ-1, D-lactate and glycolate, support mitochondrial membrane potential and neuronal survival. Biology Open (2014) doi:10.1242/bio.20149399

【3】Umut Cagin, Olivia F. Duncan, Ariana P. Gatt, et al. Mitochondrial retrograde signaling regulates neuronal function. PNAS (2015) doi:10.1073/pnas.1505036112

【4】Madhusudana Rao Chikka, Charumathi Anbalagan, Katherine Dvorak, et al. The Mitochondria-Regulated Immune Pathway Activated in the C. elegans Intestine Is Neuroprotective. Cell Reports (2016), doi:10.1016/j.celrep.2016.07.077

【5】Shankar Sadasivan, Bridgett Sharp, Stacey Schultz-Cherry,et al. Synergistic effects of influenza and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) can be eliminated by the use of influenza therapeutics: experimental evidence for the multi-hit hypothesisnpj Parkinson's Disease (2017), doi:10.1038/s41531-017-0019-z

【6】Zhou W, Barkow JC, Freed CR. Running wheel exercise reduces α-synuclein aggregation and improves motor and cognitive function in a transgenic mouse model of Parkinson's disease. PLoS One. 2017 Dec 22;12(12):e0190160. doi:10.1371/journal.pone.0190160. eCollection 2017

【7】Tony Werner, Ranjeet Kumar, Istvan Horvath, et al. Abundant fish protein inhibits α-synuclein amyloid formationScientific Reports (2018) doi:10.1038/s41598-018-23850-0

【8】Bryan A. Killinger, Zachary Madaj, Jacek W. Sikora et al. The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease. Science Translational Medicine, 31 Oct 2018, 10(465):eaar5280, doi:10.1126/scitranslmed.aar5280

【9】Ross S. Mancini, Yanfei Wang,Donald F. Weaver. Phenylindanes in Brewed Coffee Inhibit Amyloid-Beta and Tau AggregationFrontiers in Neuroscience (2018). DOI: 10.3389/fnins.2018.00735\

【10】Gabriela Caraveo, Martin Soste, Valentina Cappelleti, et al.  FKBP12 contributes to α-synuclein toxicity by regulating the calcineurin-dependent phosphoproteomeProceedings of the National Academy of Sciences (2017). DOI: 10.1073/pnas.1711926115

【11】Shankar Chinta,et al. Cellular senescence is induced by the environmental neurotoxin paraquat and contributes to neuropathy linked to Parkinson's diseaseCell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.017.12.092

【12】Joaquim Alves da Silva, Fatuel Tecuapetla, Vitor Paix?o  et al. Dopamine neuron activity before action initiation gates and invigorates future movements. Nature 31 January 2018,doi:10.1038/nature25457

【13】Tammy Ryan, Vladimir V. Bamm, Morgan G. Stykel, et al. Cardiolipin exposure on the outer mitochondrial membrane modulates α-synucleinNature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-03241-9

【14】Roberto Di Maio, Eric K. Hoffman, Emily M. Rocha, et al. LRRK2 activation in idiopathic Parkinson's diseaseScience Translational Medicine (2018). doi:10.1126/scitranslmed.aar5429

【15】Jordi Pujols, Samuel Pe?a-Díaz, Diana F. Lázaro, et al. Small molecule inhibits α-synuclein aggregation, disrupts amyloid fibrils, and prevents degeneration of dopaminergic neuronsPNAS (2018), doi:10.1073/pnas.1804198115

【16】David Cyranoski. ‘Reprogrammed’ stem cells implanted into patient with Parkinson’s diseaseNature (2018) doi: 10.1038/d41586-018-07407-9

【17】Caleb Webber. Experimental cancer drug shows promise for Parkinson's, December 3, 2018, 【18】ACADIA Pharmaceuticals Announces FDA Approval of New Dosing Formulation and Strength for NUPLAZID? (Pimavanserin)

【19】UCB announces approval of NEUPRO? in China to treat Parkinson’s Disease

【20】苑杰,王静,王晓一, 等. 帕金森病患者家属心理状况及社会支持度研究 [J], 现代预防医学,2010,37(9):1685-1686

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