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童春容:血液肿瘤已经进入免疫治疗、靶向治疗新时代

来源:本站原创 2018-12-12 11:48

2018年11月,由生物谷主办,张江高科技园区做为支持单位联合主办的“2018(第四届)下一代CAR & TCR-T研讨会”在上海隆重开幕,来自科研及医疗领域的科学家及医生学者们共聚一堂,探讨下一代CAR&TCR-T相关课题。北京博仁医院的童春容主任在会上做了主题为《CART 治疗难治复发(rr)血液细胞肿瘤的临床结果及经验分享》的专题报告,分享了北京博仁医院系列CART治疗难治复发血液肿瘤的成果和经验,这也是童主任第四次在该大会上分享细胞免疫治疗临床实践成果。会后,童主任接受了梅斯医学的专访,现把童主任的精彩报告与专访内容整理与大家分享。

 


童春容主任

 

CART是迄今为止治疗难治复发B细胞血液肿瘤的最强方法

 

童春容主任带领下的北京博仁医院医疗团队取得了令人瞩目的成就,治疗效果达到国际先进水平,团队的研究成果多次在国内外大型会议中进行展示和报告。在本次报告中,童主任对北京博仁医院自建院来针对免疫治疗的临床研究进行了一次精彩浓缩总结:包含了CD19-CART治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病(rrB-ALL); CD22-CAR-T治疗rrB-ALL; CD19、CD22-CAR-T治疗异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后B-ALL复发;CD19、CD20、CD22-CART治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL);CD19或CD22-CART治疗CD19或CD22阳性急性髓性白血病(AML)/或慢性髓性白血病(CML)急变五大类疾病及病情CART细胞免疫治疗成果。

CART实际上是一种靶向免疫治疗,CART把B细胞和T淋巴细胞的优点都结合在一起:利用单抗和抗原结合力强的优点和T淋巴细胞激活后杀伤肿瘤强的优点,这样CART细胞更有针对性的杀伤肿瘤细胞,不像传统的化疗、放疗一样毫无针对性对正常和肿瘤细胞均杀伤。比如CD19-CART治疗只能用于CD19阳性的肿瘤,而对其它细胞无作用;而且CD19抗原在肿瘤细胞上表达比例越高、表达强度越强,CD19-CART治疗的疗效越好;其它靶点的CART治疗也是同理。因此在选择用什么靶点CART治疗时,需要分析比较肿瘤细胞上抗原表达的比例和强度来选择。

但由于肿瘤细胞的异质性(不一样性,即同一患者的不同肿瘤细胞从细胞表面标志、基因等水平都可能不一样),单一靶点的CART治疗后虽然把靶点阳性肿瘤细胞杀伤了,靶点阴性细胞会增殖导致复发。因此某一种靶点CART细胞治疗后如果不能移植或者其它治疗,则往往选用肿瘤细胞上其它靶点来进行相应靶点的CART治疗,这样增加治愈率。曾用过鼠源性CART治疗的,患者体内可能产生抗鼠源抗原的抗体,再用鼠源性CART疗效不好,故第二次以后的CART治疗最好采用人源化CART。

 

值得注意的是,近一年来,北京博仁医院的各项临床研究不断在国际和国内大会上进行研究成果报告。

 

2018年6月,在瑞典举行的第23届EHA(欧洲血液病学年会)上,博仁血液科潘静主任代表医院就CD22-CART临床研究结果进行口头报告(Oral Presentation),她报告采用人源化CD22-CART治疗了15例儿童rrB-ALL患者,其中14例曾经接受19-CART治疗无效或者复发,1例白血病细胞不表达CD19,故选择CD22-CART治疗。CD22-CART治疗后,86.7%患者有效,80%获得完全缓解(CR),中位观察109天,91%有效者无进展生存;22-CART治疗中无死亡及严重并发症。报告获得与会专家充分讨论与赞誉,会后,潘静主任接受了国际媒体采访,受到广泛关注和好评。

 

2018年11月,在台北举行的第23届亚太血液及骨髓移植医学大会(APBMT)上,移植科张艳主任报告了北京博仁医院CART细胞治疗获得CR后桥接到allo-HCT的结果。自2017年8月至2018年8月,36例难治/复发B-ALL患者接受CART治疗达到CR或CRi桥接Allo-HSCT,其中30例接受CD19-CART,6例接受CD22-CART。这些患者再进行Allo-HCT 后6个月总体生存率为96.9%,无复发生存率为91.7%。这些既往患者在既往治愈希望非常渺茫,如果不先治疗达到CR或者CRi行挽救性allo-HCT,治愈率很低。而CART后桥接到allo-HCT疗效突出。对难治/复发的B-ALL获得如此出色的治疗结果,主要是因为CART治疗获得CR后快速桥接Allo-HSCT以及适宜的移植方案。

 

在刚刚结束的2018美国血液学会年会(ASH)上,血液科刘双又主任代表博仁医院在大会以壁报展示了临床研究:《Sequential CA19-and CD22-CART Cell Therapies for Relapsed B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation》,即《序贯用CD19-和CD22-CART治疗异基因造血干细胞移植(allo-HCT)移植后复发的急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)》。从2017年6月30日到2018年5月31日, 总共24例移植后复发病人被纳入研究。他们的白血病细胞都经流式检测证实同时表达CD19和CD22抗原;病人的中位年龄为24岁(范围2.3-55岁);17例为骨髓复发,6例同时有髓内和髓外复发,1例仅有髓外复发;其中14例病人复发后曾经接受过其他治疗如化疗、供者淋巴细胞输注、干扰素,或者在其他医院接受过CD19-CART治疗。结果显示:移植后复发的B-ALL,单次CD19或CD22-CART 治疗83.3%的患者获得CR, 序贯用CD19-和CD22-CART治疗,中位随访时间为6.5(4-10)月,6个月总体生存率(OS),无血液学复发生存率(LFS)和无微小残留白血病(MRD)的LFS分别为100%, 81.3%和68.8%。

 

“CART是迄今为止治疗难治复发血液肿瘤的最强的方法,可使大多数患者获得CR,为进一步治愈获得了良好时机。对于难治性复发B-ALL患者,CART是目前最佳治愈方法,单独一种CART治疗很难治愈患者,进一步桥接移植、联合多种靶点的CART和其它治疗方法可使多数患者达到治愈。” 

 

童主任团队在CART治疗各类血液肿瘤的方面之所以取得成功,主要有以下三个方面的因素:

 

首先是CAR的设计。CAR主要包括与抗原部分结合的抗体、结合抗原后激活T细胞的信号系统和将这些装载一起的载体,CAR装载到T细胞后不引起继发肿瘤等副作用。在这方面童主任团队一直与张鸿声教授团队合作,其设计的CAR具有亲和力高、安全性高的特点。

 

其次是CART细胞的培养。博仁医院实验室团队在细胞培养方面做得相当出色,提供的CART数目、质量非常有保证,采用很低的CART细胞数用于临床治疗即可达到很好的效果,可大大降低CART的制备成本,增加制备的安全性。

 

再者是临床方面。团队对参与CART研究的全部团队,包括家属都要进行培训,这样保证每个环节得到及时恰当处理,包括提前评估是否会发生严重的细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、血细胞降低等,一旦发生能得到及时处理。

 

免疫治疗、靶向治疗关口前移+个体化治疗可提高血液肿瘤患者的治愈率及生活质量

 

除了CART治疗,越来越多的免疫治疗(如单克隆抗体、双抗、疫苗、免疫细胞治疗、细胞因子等),靶向药物治疗大大提高了血液肿瘤的治愈率。如CD20、CD30、CD38、CD70、CD3/CD19、CD3/CD20双抗,PD1单抗、CTLA4单抗,根据患者肿瘤基因突变制备的新抗原疫苗,肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞治疗,根据肿瘤基因突变及其累及的信号传导通路设计的靶向治疗药物等等。

 

既往血液肿瘤的治疗方法主要包括化疗、放疗、造血干细胞移植治疗。化疗和放疗对肿瘤细胞没有针对性,在杀灭肿瘤细胞的同时损伤患者的免疫力,而且化疗、放疗可能引起新的染色体和基因突变,导致新的肿瘤,实际一些所谓的复发是化疗和或放疗引起的继发肿瘤。而免疫治疗和靶向治疗主要针对恶性细胞,对正常细胞伤害小,因此如果在化疗获得CR后,更多采用疗效证实且毒副作用更小的免疫治疗和/或靶向治疗,可避免化疗的长期毒副作用,提高治愈率。童主任认为,如果患者经过长期的化疗,引起更多染色体及基因异常、疾病达晚期才接受免疫治疗,这时CART等治疗只能为桥接到allo-HCT做准备,很难达到治愈的目的,而allo-HCT治疗的风险较大。因此建议将毒性更小的免疫治疗、靶向治疗的关口前移,避免患者进入到晚期阶段。

 

另外,由于血液肿瘤是一种异质性疾病,个体差异很大,不仅不同的血液肿瘤类型应选择不同的治疗路线与方案;而且相同类型、不同的个体对同一治疗路线与方案的疗效差别也很大;同一个体在疾病的不同时期对同一治疗案的反应也不相同,这些说明了个体化对血液肿瘤治疗的重要性。童主任认为每个患者都是独一无二的,应遵循个体化治疗原则。

 

最后,童主任呼吁,免疫治疗及靶向治疗时代到来了,希望能引起大家的关注。国际早就提出“癌症登月计划”,其中核心就是减少化疗、放疗,更多加入副作用小的免疫治疗或靶向治疗,来进一步提高癌症治愈率及生存质量。CART只是免疫治疗的一种,还有很多新方法亟待开发,希望大家把眼界放开,用多种方法整合来治疗血液肿瘤,为患者带来新的治愈希望!

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