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年终盘点:2018年Science杂志重磅级突破性研究成果

来源:本站原创 2018-12-09 22:49

时至岁末,如今2018年已经接近尾声,迎接我们的将是崭新的2019年,2018年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science(CNS)依旧刊登了很多重磅级的研究研究,本文中小编就对2018年Science杂志发表的亮点研究进行整理,分享给大家!

图片来源:commons.wikimedia.org

【1】Science:136年来,终于破解有丝分裂期间染色体折叠之谜

Johan H. Gibcus, Kumiko Samejima, Anton Goloborodko et al. A pathway for mitotic chromosome formation. Science, 18 Jan 2018, doi:10.1126/science.aao6135

自从科学家们首次在显微镜下观察到染色体以来,一个持续了136年的生物学之谜出现了,那就是染色体在有丝分裂期间是如何折叠的?。2018年1月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国霍华德休斯医学研究所等机构的科学家们通过研究表示,细胞将染色体卷成环状结构,然后将这些环状结构缠绕成梯状的螺旋结构。

研究者表示,大多数时候,我们的细胞中的染色体像散开的纱线一样在细胞核中松散开来。散开的染色体链看起来像小斑点,但在有丝分裂期间,当我们的细胞准备分裂成两个子细胞并将遗传物质移交给这些子细胞时,染色体盘绕起来,将大约六英尺的DNA装填到微小的包装物中;细胞能够很容易地将这些浓缩的X形团块运送到它们的子细胞中。随后,染色体再次松散开,返回到斑点结构。

研究者指出,这项新的研究有望将之前的针对有丝分裂期间染色体折叠的两个相互矛盾的观点统一起来。染色体能够组装成一系列环状结构,但是它们也能够处于螺旋结构。

【2】Science:一种血液测试方法可同时筛选8种癌症

Joshua D. Cohen, Lu Li, Yuxuan Wang et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science,18 Jan 2018, doi:10.1126/science.aar3247

2018年1月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员开发出一种血液测试方法,该方法一次能够筛选八种常见的癌症类型,并有助于确定癌症所在的部位。

这种被称作CancerSEEK的测试方法是一种独特的非侵入性的多分析物测试方法,可同时评估8种癌蛋白的水平,以及血液中的循环DNA是否存在癌基因突变。这种测试方法旨在筛选八种常见的癌症类型,这些癌症导致美国60%以上的癌症死亡病例。在当前的这种测试方法涵盖的这8种癌症中,有5种还没有筛查测试方法。

这项研究中,研究者表示,这种测试方法对癌症的特异性超过99%;研究者认为,非常高的特异性是必不可少的,这是因为假阳性结果能够让患者接受不必要的侵入性随访测试以便证实癌症的存在;这种测试方法对812名健康对照者进行测试,仅产生7个假阳性结果。

【3】Science:首次在成年大脑中观察到干细胞分裂

Gregor-Alexander Pilz, Sara Bottes, Marion Betizeau et al. Live imaging of neurogenesis in the adult mouse hippocampus. Science, 09 Feb 2018, 359(6376): 658-662, doi:10.1126/science.aao5056

2018年2月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自瑞士苏黎世大学的研究人员首次在完整的成年大脑中成功地跟踪了单个干细胞及其神经元后代数个月的时间,这对于有效理解机体中新型神经元的产生机制提出了新见解。

文章中,研究人员首次展示了神经干细胞分化和新生的神经元在成年小鼠的海马体中整合的过程,他们对神经干细胞进行体内双光子成像和遗传标记,以便观察干细胞分裂,并且追踪新的神经细胞成熟长达两个月的时间。通过在一段时间内观察这些细胞发挥作用,他们展示了大多数干细胞在成熟为神经元之前仅分裂几轮。这些结果就解释了为何随着年龄的增加,新生细胞的数量急剧下降。

研究者表示,在过去,考虑到海马体位于大脑深处,追踪大脑中的单个干细胞一段时间在技术上是不可能做到的;这项研究解答了该领域长期存在的问题,这仅是很多旨在理解人类大脑在整个生命过程中如何形成新神经细胞的实验的开始。未来研究者希望利用神经干细胞进行大脑修复,比如用于治疗认知衰老、帕金森病、阿尔茨海默病或者重度抑郁症等疾病。

【4】Science:激活溶酶体可让衰老的神经干细胞恢复青春

Dena S. Leeman, Katja Hebestreit, Tyson Ruetz et al. Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging. Science, 16 Mar 2018, 359(6381):1277-1283, doi:10.1126/science.aag3048

2018年3月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员通过研究发现,在小鼠大脑中,年轻的静止性神经干细胞能在其溶酶体中储存着大量的蛋白聚集物。随着这些神经干细胞衰老,它们清除这些蛋白聚集物的能力逐渐下降,而且它们对“产生新的神经元”信号快速作出反应的能力减弱,研究人员发现,让这些细胞的溶酶体功能恢复正常就可恢复它们的活化能力。

研究者表示,静息或静止的神经干细胞被认为是一种真正原始的细胞类型,它们仅会等待着活化。但如今研究者发现,这些细胞拥有着比活化神经干细胞更多的蛋白聚集物,并且这些蛋白聚集物随着细胞衰老而继续堆积。如果能够移除这些蛋白聚集物,那么就能够提高这些细胞活化和产生新的神经元的能力。如果能够恢复这种蛋白加工功能,那么这对让衰老的静止性神经干细胞‘恢复青春’可能是非常重要的。

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【5】Science:高纤维膳食可改善2型糖尿病患者的健康

Liping Zhao, Feng Zhang, Xiaoying Ding, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science, 09 Mar 2018, 359(6380):1151-1156, doi:10.1126/science.aao5774

2018年3月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自中国的科学家进行了一项开创性的高纤维膳食研究,他们发现,在2型糖尿病患者中,利用富含多种纤维的膳食促进特定的一组肠道细菌生长会导致更好的血糖控制、更大的体重减轻和更好的脂质水平,这一发现可能很快会改善对2型糖尿病的治疗。

文章中,研究者将2型糖尿病患者随机分为两组:对照组和治疗组。对照组接受标准的患者教育和饮食建议,治疗组被给予大量的多种类型的膳食纤维,同时摄入类似的饮食用于提供能量和主要的营养物,这两组患者均服用药物阿卡波糖(acarbose)来协助控制血糖。在12周后,摄入高纤维膳食的患者的3个月平均血糖水平发生更大的下降,他们的空腹血糖水平也下降得更快,而且他们失去了更多的体重。

在利用下一代测序鉴定出的141种产生短链脂肪酸的肠道细菌菌株中,摄入更多的纤维仅促进15种肠道细菌菌株的生长,因而可能是改善健康状况的关键驱动因素。在高纤维膳食的促进下,它们提高短链脂肪酸丁酸和乙酸的水平,从而成为肠道中的优势菌株。这些短链脂肪酸创造一个温和的酸性肠道环境。这些酸创造了一个弱酸性的肠道环境,这会降低有害细菌群体的数量,并导致胰岛素产量增加和更好的血糖控制。这项研究为建立健康的肠道菌群作为一种预防和控制2型糖尿病的新型营养方法奠定基础。

【6】Science:揭示一种新的线粒体保护机制-mitoCPR

Hilla Weidberg, Angelika Amon. MitoCPR—A surveillance pathway that protects mitochondria in response to protein import stress. Science, 13 Apr 2018,360(6385):eaan4146, doi:10.1126/science.aan4146

作为一种细胞器,线粒体为细胞提供能量和许多必需的代谢物,如脂质、氨基酸、铁硫簇和血红素,所有线粒体功能都依赖于蛋白输入到细胞器中,这是因为线粒体蛋白质组几乎完全由核基因编码。尽管线粒体输入对所有线粒体功能是极其重要的,但是迄今为止,还没有人描述过对蛋白输入缺陷作出的反应,这种反应在这种应激下保护线粒体。2018年4月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国的科学家们为了确定细胞如何对线粒体蛋白输入缺陷作出反应,首次在芽殖酵母中开发出一种系统来抑制这个过程。

文章中,研究者发现,依赖于双组分信号序列在线粒体中定位的蛋白过度表达会抑制线粒体输入并导致线粒体蛋白前体堆积。针对分裂的线粒体开展的蛋白酶保护测定和碳酸盐提取测定揭示出这些未输入蛋白堆积在线粒体表面上和被称作转位酶的线粒体输入通道中。通过开发出这种特异性地抑制线粒体蛋白输入的系统,这些研究人员研究了细胞对这种粒体蛋白输入缺陷作出的反应。对过度表达含有双组分信号的蛋白的细胞进行转录组分析鉴定一种与多重耐药反应相关的基因表达模式。

研究者将这种反应称为线粒体损害蛋白输入反应(mitoCPR)。mitoCPR是由蛋白输入缺陷但不是由线粒体呼吸衰竭等其他线粒体缺陷触发的,而且它是由转录因子Pdr3介导的。他们们的分析结果进一步证实mitoCPR对在蛋白输入应激期间保护线粒体是至关重要的。与野生型细胞相比,缺乏PDR3的细胞在蛋白输入应激期间不会触发mitoCPR,并且在这种细胞器表面上堆积着更高水平的未输入蛋白。

【7】Science:维持骨髓造血干细胞所需的TPO蛋白竟由肝细胞产生

Matthew Decker, Juliana Leslie, Qingxue Liu et al. Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance. Science, 06 Apr 2018, 360(6384):106-110, doi:10.1126/science.aap8861

造血干细胞是存在于造血组织中的一群原始造血细胞,它不是组织固定细胞,可存在于造血组织及血液中。造血干细胞的维持依赖于外在的信号,如今科学家们已经证实来自骨髓的局部信号维持造血干细胞,然而他们并不清楚的是全身因子是否也起着维持造血干细胞的作用。2018年4月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国哥伦比亚大学的科学家们对维持造血干细胞所必需的促血小板生成素分子(TPO)进行了重点研究。研究人员利用基因敲入小鼠证实TPO是由肝细胞产生的,而不是由骨髓细胞产生的,这一发现挑战了科学家们的常规看法。

为了进一步证实这一点,这些研究人员剔除造血细胞、成骨细胞或骨髓间充质细胞中的TPO表达并不影响造血干细胞的数量或功能。然而,当剔除肝细胞中的TPO表达时,骨髓中的造血干细胞会被耗尽。因此,肝脏中的肝细胞产生的循环TPO是一种跨器官因子,是维持骨髓中的造血干细胞所必需的。这些结果证实除了骨髓局部的微环境之外,TPO等全身因子是维持骨髓中的造血干细胞的关键外来组分。

【8】Science:肠道微生物组竟能控制肝脏中的抗肿瘤免疫反应

Chi Ma1, Miaojun Han1, Bernd Heinrich et al. Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science, 25 May 2018, 360(6391):eaan5931, doi:10.1126/science.aan5931

2018年5月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,利来自美国、德国和泰国的研究人员通过研究发现,肠道细菌与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在关联,文章中,研究者证实,在小鼠肠道中发现的细菌会影响肝脏的抗肿瘤免疫功能,相关研究发现对理解导致肝癌的机制和开发治疗肝癌的方法产生影响。

为了研究肠道细菌是否会影响肝脏中的肿瘤产生,研究者对小鼠进行了一系列实验。他们使用了三种小鼠肝癌模型,并发现当他们利用抗生素混合物消灭肠道细菌时,接受抗生素治疗的小鼠形成更少更小的肝脏肿瘤并且降低肿瘤转移到肝脏中。随后研究者研究了肝脏中的免疫细胞以便理解消灭肠道细菌如何抑制接受抗生素治疗的小鼠肝脏中的肿瘤生长。抗生素治疗增加了这些小鼠肝脏中的一类被称作称为自然杀伤T细胞(NKT细胞)的免疫细胞的数量。进一步的实验表明在所有的三种小鼠模型中,因抗生素治疗导致的肝脏肿瘤生长下降依赖于这些NKT细胞。

研究者表示,尽管许多研究已表明肠道细菌与免疫反应之间存在关联,但这项新研究的重要性在于它不仅鉴定出这种关联性,而且还鉴定出细菌如何影响肝脏中的免疫反应的完整机制。在这项新研究中,这些研究人员发现胆酸也能控制人类肝脏中的CXCL16蛋白表达,并报道尽管这些结果是初步的,但是这项研究中描述的这种新机制可能潜在地适用于癌症患者。

图片来源:en.wikipedia.org

【9】Science:揭示著名抗癌药物长春花碱的完整合成通路

Lorenzo Caputi1, Jakob Franke1,*, Scott C. Farrow et al. Missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in Madagascar periwinkle. Science, 03 May 2018, doi:10.1126/science.aat4100

自从20世纪50年代由一个加拿大研究团队发现一种有价值的天然产物-长春花碱(vinblastine, 也译作长春碱)---以来,它就一直作为一种抗癌药物加以使用。它是一种强效的细胞分裂抑制剂,被用于治疗淋巴瘤、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌和肺癌。2018年5月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自英国约翰英纳斯中心的研究者在经过15年的研究之后,终于在长春花中基因组中发现了用于合成化学物长春花碱(vinblastine)的最后几个未知的基因。

长春花碱是植物中结构最为复杂的具有医药活性的天然产物之一,这就是为什么在过去的60年中,有那么多人一直在努力去取得我们在这项新的研究中取得的成果。我不敢相信我们的研究最终取得成功。有了这些信息,我们如今能够尝试着增加这种植物中产生的长春花碱含量,或者将合成基因导入到酵母或植物等宿主中来增加它的产量。

这项研究中,研究人员采用了现代测序和基因组技术,以及依赖于直觉和一些可追溯到20世纪60年代和70年代发表的科学文献的传统化学方法。总地来说,他们计算出从一种主要的化学前体分子经过一系列反应合成出最终的产物长春花碱共需31个步骤。

【10】Science:揭示对酒精成瘾的分子机制

Eric Augier1, Estelle Barbier1, Russell S. Dulman et al. A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward. Science, 22 Jun 2018, 360(6395):1321-1326, doi:10.1126/science.aao1157

2018年6月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国和瑞典的研究人员通过研究揭示了大脑中的分子变化与成瘾表现中重要行为之间存在一定关联。文章中,研究人员开发出了一种锌方法,其能让大鼠学习通过按压杠杆来获得酒精溶液。为了更好地捕捉成瘾如何让个体选择酒精而不是其他的奖励,研究人员给大鼠提供替代酒精的糖水;当这些大鼠能够在酒精和糖水之间进行选择时,它们中的大多数都停止为了获得酒精所付出的努力,而是选择了糖水。

为了研究大鼠中类似成瘾的行为背后的机制,研究人员测量了大脑五个区域中数百个基因的表达,他们发现的最大差异存在于杏仁核中,其中杏仁核在情感反应中起着重要的作用。在那些选择酒精而不是糖水的大鼠中,特别地,一个基因的表达水平低得多,这个基因的表达产物是GAT-3蛋白。GAT-3是一种转运蛋白,有助于维持神经细胞周围的低水平抑制性信号物质-γ-氨基丁酸(GABA),这一发现与之前的研究一致。

【11】Science:人类寿命很可能没有上限

Elisabetta Barbi, Francesco Lagona, Marco Marsili et al. The plateau of human mortality: Demography of longevity pioneers. Science, 29 Jun 2018, 360(6396):1459-1461, doi:10.1126/science.aat3119

人类寿命可能不像我们长期以来所认为的那样是有上限的。2018年7月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自意大利、丹麦、德国和美国的研究人员通过研究发现,一个人的死亡风险在105岁以上时会减缓,甚至趋于稳定,这就对声称人类寿命存在着一个不能超过的截止点的先前研究提出了挑战。

这项研究表明,110岁的人与年龄在105岁至109岁之间的那些人具有相同的持续存活机会,即在一年内死亡和进一步预期寿命为1.5年的几率为五五开。这种死亡风险趋于平稳就与从40岁开始我们的死亡风险不断增加的现有观点背道而驰。如果死亡率在40岁至90岁之间持续增加,那么极高年龄的上升就会存在很大障碍-行为改变或新的医疗进展所获得的回报将大幅减少。这种死亡率最终趋于平稳的事实为这些医疗进展有更大的余地提供了希望。

文章中,研究者追踪了2009~2015年之间年龄达到了105岁的将近4000名意大利居民。他们发现随着一个人进入中年和老年,存活的几率不可避免地下降。比如,研究结果表明平均而言,年龄达到90岁的意大利女性在一年内的死亡几率为15%,进一步预期寿命为6年。但是如果达到95岁,她们在一年内的死亡几率增加到24%,她们的进一步预期寿命会降至3.7年。

【12】Science:新研究破解Wnt信号特异性之谜

Marie Eubelen, Naguissa Bostaille, Pauline Cabochette et al. A molecular mechanism for Wnt ligand-specific signaling. Science, July 19, 2018, doi:10.1126/science.aat1178

2018年7月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自比利时的科学家们通过研究揭开了与Wnt信号特异性相关的一个重要的细胞信号转导谜团。Wnt是一种古老的信号通路,它的进化似乎可追溯到多细胞动物的出现,其在细胞间通信中起着关键作用,并控制着胚胎发育和组织稳态的几个方面。

此前,研究人员发现,脑内皮细胞表达的两种蛋白(Gpr124和Reck)是对Wnt7配体作出反应的脑血管发育所必需的,随后研究人员对Gpr124/Reck复合物的作用机制进行了研究。利用遗传实验、生物物理实验和斑马鱼实验,研究人员证实,Gpr124/Reck复合物起着一种解码模块的作用:Reck识别Wnt7配体,而Gpr124的存在是通过卷曲受体触发Wnt7信号转导所必需的。相关研究发现或能帮助研究人员更好地理解Wnt信号和对它的多种调节机制,这或许也有望帮助研究人员开发治疗癌症或神经血管疾病等疾病的新型疗法。

【13】Science:从结构上揭示人Ptch1蛋白识别Shh机制

Xin Gong, Hongwu Qian, Pingping Cao et al. Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1. Science, 10 Aug 2018, 361(6402):eaas8935, doi:10.1126/science.aas8935

Hedgehog(Hh)通路对胚胎发生和组织再生是至关重要的。Hh信号是通过分泌的和脂质修饰的蛋白Hh结合到膜受体Patched(Ptch)上而被激活的。在缺乏Hh的情况下,Ptch通过一种未知的间接机制抑制下游的G蛋白偶联受体Smoothened(Smo),Ptch1的单体形式可适用于单粒子低温电子显微镜分析,因为其在低温条件下具有优异的性能。

2018年8月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自中国的科学家通过研究基于序列保守性和功能表征获得几种人Ptch1的构建体。最终,在人胚胎肾293F细胞中瞬时表达的含有氨基酸残基1~1305的人Ptch1截短版本在亲和层析纯化和尺寸排阻层析纯化后表现出足够的表达水平和良好的溶液行为。他们还观察了Ptch1的寡聚体状态和单体状态。

研究人员分别在3.9埃分辨率下和在3.6埃分辨率下解析出人Ptch1单独时以及它与ShhN结合在一起时的低温电镜结构。他们识别出两个相互作用的胞外结构域ECD1和ECD2,以及12个跨膜区段(TM1~12)。一旦ShhN结合,ECD1和ECD2向彼此移动,而且它们一起构成ShhN的停靠位点。颜宁课题组对ShhN与Ptch1之间的详细识别进行了分析和生化验证。

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【14】Science:揭示为何摄入高脂肪饮食而不会变胖

Feng Zhang1, Georgia Zarkada1, Jinah Han et al. Lacteal junction zippering protects against diet-induced obesity. Science, 10 Aug 2018, 361(6402):599-603, doi:10.1126/science.aap9331

2018年8月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国耶鲁大学的科学家们通过研究表示,他们想要培育出一种病态肥胖的小鼠,但很不幸却失败了,与此同时研究人员得出了一些意外的发现。研究者发现,两种分子的缺乏有助给淋巴组织中的特殊淋巴管“装上拉链”,从而阻止被称为乳糜微粒的脂肪颗粒摄入。这两种分子为两种内皮细胞受体:神经纤毛蛋白-1和血管内皮生长因子受体1。尽管摄入高脂肪饮食,但缺乏这两个编码NRP1和VEGFR1的基因的小鼠不会将脂质作为脂肪加以摄入,而是排出脂质,因而它们的体重很少会增加。

肠道淋巴组织通过被称作乳糜管的肠道淋巴管吸收脂质。在大多数情况下,脂质进入乳糜管是通过易于穿透的纽扣式结构来加以控制的;然而,在缺乏VEGFR1和NRP1的小鼠中,乳糜管被“装上拉链”,因而脂质被排出而不是被乳糜管摄入。通过抑制Rho激酶ROCK也可以在正常的小鼠中诱导乳糜管“装上拉链”。研究者表示,ROCK抑制剂已用于治疗青光眼的药物中,而且它可能被用来测试对脂质摄取和体重增加的影响。

【15】Science:将人干细胞植入到人造小鼠卵巢中产生人卵子前体细胞

Chika Yamashiro, Kotaro Sasaki, Yukihiro Yabuta et al. Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. Science, 20 Sep 2018, doi:10.1126/science.aat1674

2018年9月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自日本多家研究机构的研究人员通过研究利用人类干细胞成功地在人工小鼠卵巢内部产生了人卵原细胞。

这项研究中,研究人员利用经过验证的技术将人血细胞转化为诱导性多能干细胞(iPS细胞),随后他们使用胚胎细胞构建出了非常类似于小鼠卵巢的人工小鼠卵巢,研究者将这些iPS细胞植入到人工小鼠卵巢中,让它们孵育数月;最终这些ips细胞生长成处于不同生长阶段的具有卵母细胞特异性特征的物质,即人卵子的前体细胞。后期研究人员计划继续深入研究,他们希望能将卵原细胞发育成卵子。

【16】Science:体育锻炼如何改善阿尔兹海默病症状

Se Hoon Choi1, Enjana Bylykbashi1, Zena K. Chatila et al. Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model. Science, 7 Sep 2018, 361(6406):eaan8821, doi:10.1126/science.aan8821

2018年9月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国麻省总医院的研究人员通过研究发现,编码记忆的大脑结构中的神经发生或能有效改善阿尔茨海默病小鼠模型机体的认知功能;这些对认知的有益影响能够被阿尔茨海默病患者大脑中存在的有害的炎症环境破坏,而体育锻炼能够“清理”这种炎症环境,从而允许新的神经元能够存活和改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知。

虽然成体海马体神经发生(AHN)对学习和记忆是至关重要的,但是这一过程如何影响阿尔茨海默病等神经退行性疾病仍未得到充分了解。在这项研究中,这些研究人员着手研究AHN受损如何在小鼠模型中导致阿尔茨海默病病理特征和认知功能受损,以及增加AHN是否能够减轻症状。他们的实验表明在小鼠模型中,AHN能够通过体育锻炼或药物治疗和促进神经祖细胞产生的基因疗法加以诱导。动物行为测试结果揭示出对已通过药物和遗传手段诱导神经发生的小鼠而言,它们仅获得有限的认知益处。但是对通过体育锻炼诱导AHN的小鼠而言,它们表现出改善的认知能力和下降的β-淀粉样蛋白水平。

【17】Science:发现迄今为止最小的功能性CRISPR系统-CRISPR-Cas14

Lucas B. Harrington, David Burstein, Janice S. Chen et al. Programmed DNA destruction by miniature CRISPR-Cas14 enzymes. Science, 18 October 2018, doi:10.1126/science.aav4294

一群古老的包含地球上一些最小生命形式的微生物也拥有迄今为止发现的最小的CRISPR基因编辑系统。虽然Cas9是从细菌中分离出来的,但是Cas14是在一群古细菌的基因组中发现的。与Cas9一样,Cas14具有作为生物技术工具的潜力。2018年10月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自加州大学的科学家们通过研究发现了一种新型的CRISPR系统-CRISPR-Cas14。

由于具有较小的体积,Cas14可能用于编辑小细胞或某些病毒中的基因。不过鉴于它的单链DNA切割活性,它更有可能改善目前正在开发的用于快速诊断传染病、基因突变和癌症的CRISPR诊断系统。Cas12和Cas13相类似,这是因为在结合到它的靶DNA序列上后,它开始不加选择地切割细胞内的所有单链DNA。相反,Cas9仅结合并切割靶双链DNA。不加选择地切割单链DNA可能是治疗中的一种缺点,但在诊断方面具有很大的优势。Cas14蛋白可与附着在单链DNA片段上的荧光标记物组合使用。当Cas14与它的靶DNA序列结合并开始切割DNA时,它也会切割与这种荧光标记物连接在一起的单链DNA片段,从而产生荧光信号。

图片来源:synbiocyc.org

【18】Science:哺乳动物肠道微生物组竟能代代相传

Andrew H. Moeller, Taichi A. Suzuki, Megan Phifer-Rixey et al. Transmission modes of the mammalian gut microbiota. Science, 26 October 2018, 362(6413):453-457, doi:10.1126/science.aat7164

2018年10月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自美国加州大学伯克利分校的研究人员通过研究发现,定植在小鼠肠道中的细菌主要来自它们的母鼠,而且它们的肠道微生物组组成在多代中几乎保持不变。

为了更多地了解小鼠肠道生物群落,这些研究人员在美国亚利桑那州和加拿大的两个地方捕获了17只小鼠,他们随后在他们的实验室里为这些小鼠设置住处-来自其中的一个地方的小鼠与来自另一个地方的小鼠保持分开。研究人员发现,小鼠的肠道生物群落能保持稳定,即第11代小鼠的肠道生物群落几乎与第一代小鼠是一样的,这或许就是肠道生物群落细菌进行代代相传的证据。

研究者指出,在少数情况下,即新的细菌由未知的外部来源引入到小鼠肠道中,这些新的细菌类型往往会导致疾病。因此,他们提出在肠道中出现的有害细菌可能来自水平来源,同时研究者还认为,哺乳动物及其肠道生物群落能以一种导致共生的方式共同进化,而相应的进化理论液表明这项研究发现可能适用于人类。

【19】Science:细菌在不接触抗生素的情况下也会产生抗生素耐药性

Imane El Meouche, Mary J. Dunlop.  Heterogeneity in efflux pump expression predisposes antibiotic-resistant cells to mutationScience (2018). DOI: 10.1126/science.aar7981

抗生素耐药性是一种全球性的公共健康威胁,据美国CDC数据显示,其在美国每年会引发超过2.3万人死亡,这与人群抗生素过度使用直接相关,2018年11月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自波士顿大学的科学家们通过研究发现,在并没有暴露在抗生素的条件下,细菌也会产生抗生素耐药性;文章中,研究者阐明了细菌所利用的短期生存技术与长期药物耐受性之间的关联。

细菌细胞的外排泵对于抗生素耐药性的产生至关重要,拥有很多外排泵的细菌不仅能够固有表现出对抗生素较强的耐受性,而且其还会发生突变来获得高水平的抗生素耐药性,外排泵的表达或许就是细菌产生抗生素耐药性的基石。研究者发现,细菌更易于出现引发耐药性的突变,尽管细菌并未接触抗生素,为了检测这一论断,研究人员对细菌进行遗传工程化操作使其表达不同水平的外排泵,随后研究者来观察这些外排泵表达、DNA修复酶、MutS以及细菌细胞生长率之间的关系。研究者推测,如果细菌必须永久性地突变其DNA来产生抗生素耐药性的话,那么DNA修复蛋白或许就与这一过程存在关联,研究结果表明,细菌外排泵或与MutS蛋白的表达之间存在一种负相关关联,即细菌决定使用的外排泵越多,细胞中MutS蛋白的表达量越少。

后期研究人员还将继续深入研究来阐明细菌细胞如何在缺席抗生素的情况下产生耐药性,这或为未来开发新型疗法来遏制细菌抗生素耐药性提供新的思路和希望。

【20】Science:构建出下丘脑视前区的细胞空间图谱

Jeffrey R. Moffitt, Dhananjay Bambah-Mukku, Stephen W. Eichhorn et al. Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region. Science,01 Nov 2018, doi:10.1126/science.aau5324

科学家们早就意识到为了研究大脑,就必须了解组成大脑的细胞。如果获取一块大脑组织,研究组织中细胞表达的基因,这可发现大脑组织中存在多少种细胞类型,但是这仍然会留下一大大问题:为了研究这些细胞表达的基因,需要将它们从大脑组织中脱离下来,然而,这会丢失宝贵的信息---它们是如何在组织中组装在一起的。

2018年11月,刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中,来自哈佛大学的科学家们利用其所开发的MERFISH单分子成像技术结合单细胞RNA测序(scRNAseq),成功构建出了下丘脑视前区的细胞空间图谱。

文章中,研究人员利用MERFISH对下丘脑的整个视前区中150多个基因进行成像分析,以便在原位鉴定出存在的细胞类型并且针对细胞所在的位置构建出一种空间图谱。他们利用scRNAseq和MERFISH鉴定出大约70种不同的神经元亚型,它们中的大多数是之前未知的,MERFISH成像还允许他们观察这70种经元亚型的空间分布以及非神经元细胞类型的空间分布。后期,研究人员希望能进一步探究下丘脑的结构,比如设计更好地了解细胞如何彼此连接在一起的方法。(生物谷Bioon.com)

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