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2018年终盘点:中国科学家重磅级研究成果解读

来源:本站原创 2018-12-27 22:05

时光易逝,如今2018年也已接近尾声,迎接我们的将是崭新的2019年,在即将过去的2018年里,我国科学家们在多个研究领域取得了许多意义重大、影响深远的研究成果。本文中小编就对2018年中国科学家发表的重要研究成果进行整理和解读,以饕读者。

图片来源: en.wikipedia.org

【1】Leukemia:发现促进MLL重排型白血病进展的新机制

中国科学院北京基因组研究所

J Bu, A Chen, X Yan, et al.  SETD2-mediated crosstalk between H3K36me3 and H3K79me2 in MLL-rearranged leukemia. Leukemia, doi:10.1038/leu.2017.339

2018年1月,来自中国的科学家通过研究发现,组蛋白三甲基转移酶SETD2的失活突变会通过改变组蛋白甲基化修饰水平,进而参与到MLL基因重排型急性白血病的进展之中,相关研究为白血病的有效治疗提供了新的思路。此前研究人员发现大约22%的MLL基因重排型急性白血病患者携带SETD2基因的失活突变,提示SETD2突变和MLL融合之间可能存在一种协作机制促进白血病的发生发展。

在这项研究中,研究人员发现,对于MLL重排型白血病而言,白血病细胞内H3K79me2和H3K36me3的水平都存在异常升高,并且富集在一组基因附近。SETD2的失活会导致H3K36me3的整体水平发生下降,而H3K79me2的水平则会进一步升高,但不会改变已知MLL融合靶基因的表达。这种组蛋白甲基化修饰的改变与一组新基因的转录失调有关,其中一些肿瘤抑制因子会发生下调(比如ASXL1),而一些癌基因则会发生表达的上调。

该研究揭示了DOT1L-H3K79me2癌基因轴和SETD2-H3K36me3抑癌基因轴在对靶基因的调控方面存在整体性对话,这些发现在分子水平上为了解SETD2突变如何通过对新的抑癌基因和癌基因进行差异调节加速MLL重排型白血病的发生发展提供了新的见解。

【2】Cell:从结构上揭示招募酵母端粒酶到端粒上机制

上海交通大学第九人民医院、中科院生物化学与细胞生物学研究所

Hongwen Chen, Jing Xue, Dmitri Churikov et al. Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres. Cell, 11 January 2018, 171(1-2):331–343, doi:10.1016/j.cell.2017.12.008

端粒是位于染色体末端的重复性DNA片段,细胞每分裂一次,它的端粒就会缩短一点。如果缺乏这些保护性的端粒,这种缩短将会破坏染色体,从而杀死细胞。在细胞中,一种被称作端粒酶的酶延长端粒。在酵母中,蛋白Ku和Est1分别通过与端粒酶中的RNA组分(TLC1)、染色体上的端粒蛋白Sir4和Cdc13独立地相互作用,将这种端粒酶招募到端粒上;然而由这种端粒酶招募通路上的分子组成的复合物结构是未知的。

2018年1月,来自中国的科学家通过研究从结构上揭示了招募酵母端粒酶到端粒上分子机制,文章中,研究者获得了关键性端粒酶招募蛋白Ku和Est1与其结合伴侣结合所形成的晶体;随后研究者给这些晶体照射X射线,并根据X射线的衍射情况推断每个分子的三维结构。研究人员通过在编码这些蛋白的基因中引入突变并测试这些发生改变的分子在活的酵母细胞中的功能来验证这些结构。相关研究结果揭示了这些端粒酶招募蛋白如何在时间上和空间上发挥功能和相互作用的新见解。

【3】Nat Biotechnol:利用DNA纳米机器人在体内高效靶向癌症

中国科学院国家纳米科学中心、美国亚利桑那州立大学

Suping Li, Qiao Jiang, Shaoli Liu et al. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo. Nature Biotechnology, Published online: 12 February 2018, doi:10.1038/nbt.4071

2018年2月,来自中国的科学家通过研究发现,他们所开发出的DNA纳米机器人能够在血液中运行并发现肿瘤,且能递送一种导致血液凝结的蛋白,从而导致小鼠中的癌细胞死亡。

文章中,研究者将构建的纳米机器人静脉注射到携带着人类乳腺癌肿瘤的裸鼠体内。这些纳米机器人能抓住肿瘤部位上的血管细胞,并在48小时内导致大量的血凝块产生,但不会导致这些小鼠其它部位发生血液凝结。与对照小鼠相比,这些血凝块导致肿瘤细胞坏死,并且导致更小的肿瘤和更好的存活机会。他们还发现在黑色素瘤小鼠模型和人卵巢癌细胞异种移植的小鼠中,这种纳米机器人治疗会提高存活率,并导致更小的肿瘤。后期研究人员还将通过深入研究,将在小鼠机体中得到的研究成果有效转化到人类机体中去。

图片来源: Tao LiuXiaoyan Pang/上海交通大学

【4】Science:证实高纤维膳食可改善2型糖尿病患者的健康

上海交通大学、上海交通大学附属第一人民医院

Liping Zhao, Feng Zhang, Xiaoying Ding, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science, 09 Mar 2018, 359(6380):1151-1156, doi:10.1126/science.aao5774

2018年3月,来自中国的科学家进行了一项开创性的高纤维膳食研究,他们发现,在2型糖尿病患者中,利用富含多种纤维的膳食促进特定的一组肠道细菌生长会导致更好的血糖控制、更大的体重减轻和更好的脂质水平,这一发现可能很快会改善对2型糖尿病的治疗。

文章中,研究者将2型糖尿病患者随机分为两组:对照组和治疗组。对照组接受标准的患者教育和饮食建议,治疗组被给予大量的多种类型的膳食纤维,同时摄入类似的饮食用于提供能量和主要的营养物,这两组患者均服用药物阿卡波糖(acarbose)来协助控制血糖。在12周后,摄入高纤维膳食的患者的3个月平均血糖水平发生更大的下降,他们的空腹血糖水平也下降得更快,而且他们失去了更多的体重。

在利用下一代测序鉴定出的141种产生短链脂肪酸的肠道细菌菌株中,摄入更多的纤维仅促进15种肠道细菌菌株的生长,因而可能是改善健康状况的关键驱动因素。在高纤维膳食的促进下,它们提高短链脂肪酸丁酸和乙酸的水平,从而成为肠道中的优势菌株。这些短链脂肪酸创造一个温和的酸性肠道环境。这些酸创造了一个弱酸性的肠道环境,这会降低有害细菌群体的数量,并导致胰岛素产量增加和更好的血糖控制。这项研究为建立健康的肠道菌群作为一种预防和控制2型糖尿病的新型营养方法奠定基础。

【5】Cell:培育出亨廷顿舞蹈病猪模型

暨南大学、中科院广州生物医药与健康研究院、吉林大学、中山大学附属第一医院、云南农业大学

Sen Yan, Zhuchi Tu, Zhaoming Liu et al. A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease. Cell, Published online: March 29, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.03.005

亨廷顿舞蹈病(是一种遗传性神经退行性疾病,是由一种编码导致脑细胞死亡的毒性蛋白的基因引起的。2018年3月,来自中国的科学家通过研究成功构建出亨廷顿舞蹈病猪模型,这种新型猪模型可能是一种测试亨廷顿舞蹈病疗法的实用方法。尽管转基因小鼠已被广泛用于构建神经退行性疾病模型,但是它们缺乏在人类大脑中观察到的典型神经变性或明显的神经元缺失。这种HD猪模型表明大型动物可能更好地被用来构建阿尔茨海默病等神经退行性疾病的模型。

在这项研究中,这些研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将人体中导致亨廷顿舞蹈病的具有非常长的谷氨酰胺重复序列的mHTT编码基因的一个片段导入到猪成纤维细胞中。这些经过基因修饰的HD猪模型表现出的症状包括运动问题。它们表现出呼吸困难,这类似于HD患者表现出的症状,而且在HD的小鼠模型中观察不到这一点。此外,这些HD猪模型表现出纹状体变性。在HD患者中,相比于其他的大脑区域,纹状体是受这种疾病影响最大的大脑区域。

【6】Nature:揭示RNA病毒的古老起源

中国疾病预防控制中心、上海市公共卫生临床中心、复旦大学、温州市疾病预防控制中心、华南农业大学、武汉市疾病预防控制中心、盐城市疾病预防控制中心、悉尼大学

Mang Shi, Xian-Dan Lin, Xiao Chen et al. The evolutionary history of vertebrate RNA viruses. Nature, 12 April 2018, 556(7700):197–202, doi:10.1038/s41586-018-0012-7

2018年4月,来自中国的科学家通过研究发现,如今感染人类的许多病毒具有古老的进化历史,这种进化历史可追溯到第一批脊椎动物,可能也许是现存的第一批脊椎动物。研究人员寻找了当谈及病毒感染时以前被忽视的186种脊椎动物中的RNA病毒。他们在明显健康的爬行动物、两栖动物、肺鱼、鳍刺类鱼、软骨鱼和无颚鱼中发现了214种新的RNA病毒。

他们首次能够明确地表明RNA病毒已存在了数百万年,并且自第一批脊椎动物存在以来就已存在。特别地,鱼类携带着令人吃惊的病毒多样性,在哺乳动物中发现的几乎每种类型的病毒家族都在鱼类中发现到,而且甚至在鱼类中发现与埃博拉病毒和流感病毒存在同源关系的病毒。

图片来源: EcoHealth Alliance

【7】Nature:鉴定出猪致命性冠状病毒的起源

中科院武汉病毒学研究所、北京微生物与流行病学研究所、华南农业大学、泰山医学院、广东省生物资源应用研究所、武汉大学、广东省实验动物监测所

Peng Zhou, Hang Fan, Tian Lan et al. Fatal swine acute diarrhoea syndrome caused by an HKU2-related coronavirus of bat origin. Nature, 12 April 2018, 556(7700):255–258, doi:10.1038/s41586-018-0010-9

2018年4月,来自中国的科学家通过研究鉴定出了一种新的冠状病毒,这种新型冠状病毒来自菊头蝠,2016至2017年间,这种冠状病毒在中国引发了将近25000头仔猪死亡,与2002年出现在相同蝙蝠物种中的严重急性呼吸道综合症冠状病毒在起源上较为接近。

研究者将这种新的冠状病毒称为猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV),研究人员通过鉴定出这种新的冠状病毒存在于遭受这种流行病的仔猪小肠中,从而证实了SADS-CoV与蝙蝠之间的关联性。他们随后确定SADS-CoV的基因序列类似于2007年发现的一种蝙蝠冠状病毒的基因序列,并且在广东省2013-2016年收集的蝙蝠样本中寻找SADS-CoV存在的证据。在596个样本中,这种新的冠状病毒存在于71个样本中(占11.9%)。最后研究者表示,鉴定动物中的新病毒并快速确定它们感染人类的潜力是一种减少全球健康威胁的关键途径。

【8】Hepatology:发现治疗脂肪肝和胰岛素抵抗的潜在新分子

上海生命科学研究院

Feifei Zhang,Zhimin Hu,Gaopeng Li, et al.  Hepatic CREBZF couples insulin to lipogenesis by inhibiting insig activity and contributes to hepatic steatosis in diet‐induced insulin‐resistant mice. Hepatology, (2018) doi:10.1002/hep.29926

2018年4月,来自中国的科学家通过研究发现,肝脏CREBZF分子可能是治疗脂肪肝和胰岛素抵抗的潜在靶点分子。文章中,研究人员发现ATF/CREB家族成员CREBZF通过胰岛素-Akt信号途径发挥作用,是调节脂质合成的关键因子。研究人员观察到,在再进食过程中,Insig-2a出现表达下调,导致SREBP1c发生进一步加工促进脂质合成,但是Insig-2a表达下调的机制还不明确。

研究结果表明,Insig-2a的抑制是由胰岛素诱导的CREBZF所介导,CREBZF能够通过与ATF4的相互作用直接抑制Insig-2a的转录。肝脏特异性敲除CREBZF会引起Insig-2a和Insig-1的诱导表达,导致小鼠再进食过程中或受到胰岛素和琏脲霉素处理的时候肝脏脂质合成受到抑制。

这些发现揭示了一个将细胞外激素信号变化与肝脏脂质平衡联系在一起的新机制,破坏CREBZF功能可能是治疗脂肪肝和胰岛素抵抗的新方向。

【9】Science:揭示孵育温度决定爬行动物性别的分子机制

浙江万里学院、杭州市水产技术推广站、美国杜克大学

Chutian Ge, Jian Ye, Ceri Weber et al. The histone demethylase KDM6B regulates temperature-dependent sex determination in a turtle species. Science, 11 May 2018, 360(6389):645-648, doi:10.1126/science.aap8328

2018年5月,来自中国的科学家通过研究证实,较低的孵育温度能激活红耳彩龟的未成熟性器官(生殖腺)中名为Kdm6b的关键基因的表达,该基因起着一种生物“开启”开关的作用,其能激活其它允许睾丸发育的基因的表达。进一步的实验表明由Kdm6b基因编码的蛋白接着与一个称为Dmrt1的基因组区域相互作用,而Dmrt1起着一个启动睾丸发育的主开关的作用。他们发现Kdm6b通过修饰组蛋白激活Dmrt1主开关。在细胞核内,DNA缠绕在组蛋白上。

研究人员认为,Kdm6b及其编码的蛋白本身并不感知热量或温度变化,这是因为较低的孵育温度会增加海龟的最终会发育为睾丸的未成熟性器官中的基因活性,但不会增加其他的正在发育的器官(如心脏或肝脏)中的基因活性,下一步他们计划在未来的研究中寻找感知温度变化的触发物。

【10】Cell:适度照射太阳光会让你更聪明

中国科学技术大学、中国科学院昆明动物研究所、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心

Hongying Zhu, Ning Wang, Lei Yao et al. Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain. Cell, Published online: May 17, 208, doi:10.1016/j.cell.2018.04.014

太阳紫外线(UV)照射是皮肤癌的主要原因,但它也提供了一些健康益处,比如促进必需维生素D的产生和改善情绪。2018年5月,来自中国的科学家通过研究发现,紫外线或能增强学习和记忆功能。文章中,研究者通过对小鼠研究发现,紫外线照射可激活一种增加大脑化学物谷氨酸产生的分子通路,提高它们的学习和记忆能力。

研究者发现,接受紫外线照射的小鼠神经元中的尿刊酸水平增加,但是对照小鼠神经元中的尿刊酸水平则没有增加。尿刊酸能够吸收紫外线,也因此可能保护皮肤免受太阳的有害影响。不过在肝脏和其他外周组织中,已知尿刊酸是一种在将组氨酸转化为谷氨酸的代谢途径中产生的中间分子。考虑到谷氨酸在大脑中起着一种兴奋性神经递质的作用,熊教授和他的同事们想要测试一下这种在神经元中观察到的紫外线依赖性尿刊酸增加是否可能与增加的谷氨酸产生存在关联。

研究者指出,相比于未接受紫外线照射的小鼠,接受紫外线照射的小鼠在运动学习和识别记忆任务方面表现得更好;利用尿刊酸酶抑制剂处理这些接受紫外线照射的小鼠会阻止紫外线引起的学习和记忆能力改善。将尿刊酸直接注射到未接受紫外线照射的小鼠体内也会类似地促进在那些接受紫外线照射的小鼠中观察到的学习和记忆能够改善。

图片来源: 2018 PNAS. DOI:10.1073/pnas.1804735115

【11】PNAS:成功开发出修复猕猴急性脊髓损伤的新型疗法

北京航空航天大学、首都医科大学、同济大学医学院

Jia-Sheng Rao, Can Zhao, Aifeng Zhang, et al. NT3-chitosan enables de novo regeneration and functional recovery in monkeys after spinal cord injury. PNAS (2018) doi:10.1073/pnas.1804735115

机体脊髓损伤是最严重的且难以治疗的人类疾病之一,通常会诱发永久性的机体残疾,包括肌肉功能丧失、感觉和自主功能丧失等。2018年6月,来自中国的科学家通过通过装载神经营养因子-3(NT3)的壳聚糖开发出了一种成功的疗法,能够有效治疗诱导性急性脊髓损伤的猕猴,并能促进其随后机体的功能恢复。此前研究人员在啮齿类动物进行的相同疗法得到了非常有希望的结果,但本文研究中,研究人员首次在灵长类动物得到了类似的结果,这对于开发适用于人类治疗的疗法或许具有非常重要的意义。

这项最新研究中,研究者将壳聚糖-NT3化合物插入到了成年猕猴体内部分被切断的胸脊髓的一厘米空隙中,壳聚糖能够充当基质骨架,其包含并且能在较长一段时间范围内逐渐释放NT3进入到机体损伤位点;在啮齿类动物的研究中,NT3-壳聚糖支架能够抑制炎性细胞,并且能吸引更多内源性神经干细胞进行增殖、分化,最终形成神经网络将神经信号传输到大脑中。

这项研究利用非人类灵长类动物进行研究,为我们将在啮齿类动物得到的研究结果推向人类疗法的开发奠定的坚实的基础,此外这项研究中研究人员还重点关注了脊髓急性损伤疗法的开发,这对于后期用来治疗慢性脊髓损伤或许非常重要。

【12】Science:鉴定出有助调节血液胆固醇水平的LIMA1基因突变

中国科学院大学、武汉大学、新疆医科大学附属第一医院、上海科技大学、中科院上海生命科学研究院

Ying-Yu Zhang, Zhen-Yan Fu, Jian Wei et al. A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption. Science, 08 Jun 2018, 360(6393):1087-1092, doi:10.1126/science.aao6575

2018年6月,来自中国的科学家通过研究鉴定出一种至少部分地负责调节血液中的胆固醇水平的基因突变;文章中,研究者描述了他们如何追踪编码参与这个过程的一个关键蛋白的基因发生的突变。

这项研究中,研究人员重点分析一个家庭的基因,这个家庭除了一个成员之外都具有异常低的血液LDL-C水平。这些研究人员能够分离出一种特定的基因突变,这种突变使得这个成员与这个家庭的其他成员与众不同:LIMA1基因突变。基于这一结果,他们随后对来自我国哈萨克族的508人---已知这些人具有低水平的血液LDL-C---进行基因测试。他们着重分析的这个家庭也来自我国哈萨克族。对这些数据的分析结果表明那些具有较低血液LDL-C水平的人也携带这种相同的基因突变,而那些没有携带这种突变的人具有正常的血液LDL-C水平。更加密切的研究发现这种基因突变负责产生一种他们称之为LIMA1的蛋白。

为了更多地了解关于LIMA1的信息,这些研究人员利用小鼠进行了研究,结果发现这种蛋白似乎在小肠中表达。他们还提出能够合成出这种蛋白,这可能导致人们开发出降低人体内的胆固醇水平的药物,并且有望降低患上心血管疾病的风险。

【13】Cell Metab:揭示脂肪摄入是体重增加的唯一原因

中国科学院大学、中国科学院遗传与发育生物学研究所、广东省生物资源应用研究所、大理大学

Sumei Hu, Lu Wang,Dengbao Yang et al. Dietary Fat, but Not Protein or Carbohydrate, Regulates Energy Intake and Causes Adiposity in Mice. Cell Metabolism, 12 July 2018, doi:10.1016/j.cmet.2018.06.010

2018年7月,来自中国的科学家通过研究分析饮食中的哪些成分(脂肪、碳水化合物或蛋白)会导致小鼠体重的增加。这项研究中包括30种不同的饮食,每种饮食具有不同的脂肪、碳水化合物(糖)和蛋白含量。这些研究人员给小鼠喂食这些饮食三个月,这相当于人类的九年。他们总共对这些小鼠的体重变化进行了100000多次测量,并且使用微型磁共振成像仪器测量它们的体脂重。这项研究的结果是明确的,即让这些小鼠变胖的唯一原因就是它们在饮食中摄入了更多的脂肪。

研究人员发现碳水化合物,即便包含高达30%的来自糖的热量,也不会对这些小鼠的体重变化产生影响。糖和脂肪的结合没有比单独的脂肪产生更多的影响。此外,没有证据表明低蛋白含量(低至5%)会导致更大的摄入量,这提示着蛋白并不会导致体重变化。膳食脂肪的这些影响似乎仅仅是因为饮食中的脂肪刺激了大脑中的奖励中心,从而导致更大的摄入量。

【14】Science:从结构上揭示人Ptch1蛋白识别Shh机制

清华大学

Xin Gong, Hongwu Qian, Pingping Cao,et al. Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1. Science, 10 Aug 2018, 361(6402):eaas8935, doi:10.1126/science.aas8935

edgehog(Hh)通路对胚胎发生和组织再生是至关重要的。Hh信号是通过分泌的和脂质修饰的蛋白Hh结合到膜受体Patched(Ptch)上而被激活的。在缺乏Hh的情况下,Ptch通过一种未知的间接机制抑制下游的G蛋白偶联受体Smoothened(Smo),Ptch1的单体形式可适用于单粒子低温电子显微镜分析,因为其在低温条件下具有优异的性能。

2018年8月,来自中国的科学家通过研究基于序列保守性和功能表征获得几种人Ptch1的构建体。最终,在人胚胎肾293F细胞中瞬时表达的含有氨基酸残基1~1305的人Ptch1截短版本在亲和层析纯化和尺寸排阻层析纯化后表现出足够的表达水平和良好的溶液行为。他们还观察了Ptch1的寡聚体状态和单体状态。

研究人员分别在3.9埃分辨率下和在3.6埃分辨率下解析出人Ptch1单独时以及它与ShhN结合在一起时的低温电镜结构。他们识别出两个相互作用的胞外结构域ECD1和ECD2,以及12个跨膜区段(TM1~12)。一旦ShhN结合,ECD1和ECD2向彼此移动,而且它们一起构成ShhN的停靠位点。颜宁课题组对ShhN与Ptch1之间的详细识别进行了分析和生化验证。

图片来源: Zhang W et al Nature.

【15】Nature:开发出世界首例长寿基因编辑猴模型

中国科学院干细胞与再生创新研究院、中国科学院生物物理研究所、中国科学院动物研究所、首都医科大学宣武医院、北京大学附属第一医院、中山大学

Zhang W, Wan H, Feng G, et al. SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature. 2018 Aug;560(7720):661-665. doi: 10.1038/s41586-018-0437-z

SIRT6被认为是经典的"长寿蛋白",并成为人们试图延缓衰老的重要靶标。然而,迄今为止几乎所有SIRT6作为"长寿蛋白"的证据均来源于小鼠和其他低等模式生物,而SIRT6能否在灵长类动物中发挥类似的功能尚不清楚。

2018年8月,来自中国的科学家经过三年的不懈努力,首次实现了SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除,获得了世界上首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型。与SIRT6敲除小鼠表现的加速衰老表型明显不同,SIRT6敲除的食蟹猴在出生数小时内即死亡。

研究人员首次结合非人灵长类动物模型、人类干细胞模型及基因编辑技术揭示了可调控灵长类动物出生前发育程序的关键分子开关,为研究人类出生前发育迟缓综合征提供了重要的模型体系。此外,该研究首次揭示了灵长类和啮齿类动物在衰老调节通路方面的差异,为开展人类发育和衰老的机制研究,以及相关疾病的干预奠定了重要的基础。

【16】Sci Transl Med:在人体临床试验中证实利用来自乳牙的干细胞可再生牙髓组织

空军军医大学、宾夕法尼亚大学

Kun Xuan, Bei Li, Hao Guo et al. Deciduous autologous tooth stem cells regenerate dental pulp after implantation into injured teeth. Science Translational Medicine, 22 Aug 2018, 10(455):eaaf3227, doi:10.1126/scitranslmed.aaf3227

有时候孩子会摔倒,他们的牙齿遭受重击。将近一半的儿童在童年时遭受牙齿损伤。当这种损伤影响未成熟的恒牙(permanent tooth)时,它会阻碍血液供应和牙根发育,从而导致 “死”牙。2018年8月,来自中国的科学家通过研究发现,利用从其乳牙中提取的干细胞或能有效治疗这类遭受损伤的儿童,这种治疗方法可以让儿童患者恢复牙齿的感觉。如果给他们一种温暖或寒冷的刺激,他们就能感觉到,即他们再次有活的牙齿。到现在为止,这些研究人员已有两年、两年半甚至三年的随访数据,并且证实这是一种安全有效的治疗方法。

在后续的随访研究中,这些研究人员发现相比于对照组儿童患者,接受hDPSC治疗的儿童患者具有更多的体征表明他们具有健康的牙根发育和更厚的牙本质(dentin),即牙釉质下方的牙齿的坚硬部分,而且他们的血流量也增加了。在最初看到这些儿童患者时,他们的遭受损伤的牙齿组织几乎没有感觉。在接受根尖诱导形成术一年后,仅接受hDPSC治疗的儿童患者才重新获得了一些感觉。在研究多种免疫系统组分后,这些研究人员未发现安全问题存在的证据。

【17】Circulation:发现成体心脏干细胞并不存在

上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所

Yan Li, Lingjuan He, Xiuzhen Huang et al. Genetic Lineage Tracing of Nonmyocyte Population by Dual Recombinases. Circulation, 21 August 2018, 138(8):793–805, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034250

心脏干细胞研究有着动荡的历史。揭示成年啮齿类动物心脏中存在再生性祖细胞(regenerative progenitor)的研究已成为许多临床试验的基础,但是一些实验已对这些细胞产生新组织的能力产生怀疑。2018年8月,来自中国的科学家通过研究发现,成体心脏干细胞并不存在。

在这项新的研究中,研究人员采用了一种不同的方法来研究小鼠中的内源性干细胞群体。他们采用的技术不是对c-kit细胞进行荧光标记,而是将非心肌细胞(nonmyocyte)和新产生的心肌细胞标记上与现存的心肌细胞不同的荧光标记。这种方法允许他们研究所有被提出的干细胞群体,而不是专门针对c-kit细胞。研究者指出,我们想要问一个更广泛的问题,即成体心脏中是否存在着干细胞。”

这些实验表明,虽然非心肌细胞在小鼠胚胎中产生心肌细胞,但是它们不会在成年啮齿类动物的心脏中产生新的心肌细胞。这些结果还解决了有关c-kit谱系追踪的问题。“我们认为我们的系统能够得出结论:在处于体内稳态(homeostasis)时和在遭受损伤后,非心肌细胞不能产生成体动物中的心肌细胞。

【18】JAMA Psych:开发出消除戒毒痛苦的新方法

南京大学、上海交通大学医学院

Ying Liang,Lei Wang,Ti-Fei Yuan, et al. Targeting Withdrawal Symptoms in Men Addicted to Methamphetamine With Transcranial Magnetic Stimulation—A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 2018. September 12, doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2383

2018年9月,来自中国的科学家通过联合研究发现,将非侵入脑刺激技术应用于戒断初期的成瘾患者可以有效改善戒毒过程中的痛苦、焦虑、失眠等症状,这项研究是社会工作与脑科学交叉学科研究的重要进展,也为脑科学技术应用于司法领域提供了新的应用路径。

这项研究中,研究人员采用随机分组的对照设计,对戒断2-15天的吸毒者进行为期十天的左脑背外侧前额皮层的经颅磁刺激干预治疗,并系统评估了患者的多项戒断症状、睡眠、焦虑与抑郁症状。结果发现,接受经颅磁刺激治疗的患者戒断症状快速下降,复吸欲望降低,睡眠质量提高,抑郁和焦虑症状减弱。因此,经颅磁刺激作为一项临床安全有效的脑刺激手段,有望从降低渴求、缓解戒断痛苦两个方面同步辅助司法行政戒毒工作的推进。这项研究是国际上首次利用脑刺激技术来应对戒断症状问题,对于降低吸毒者的复吸率和戒断期犯罪率有着重要意义。

后期研究中研究人员希望通过更为深入的研究来解决一系列问题,比如经颅磁刺激对戒断症状改善与对渴求/药物获取行为的抑制是否有同样的脑环路机制?

图片来源:Cell Stem Cell  doi:10.1016/j.stem.2018.09.004.

【19】Cell Stem Cell:在全球首次实现哺乳动物孤雄生殖

中国科学院动物研究所、中国科学院干细胞再生医学创新研究院、中国科学院大学、东北农业大学

Zhi-Kun Li, Le-Yun Wang, Li-Bin Wang et al. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions. Cell Stem Cell, 11 October 2018, doi:10.1016/j.stem.2018.09.004

在过去十年左右的时间里,科学家们已通过操纵印记基因组区域---在那里,DNA的表观遗传修饰将某些基因的表达限制在一个亲本的拷贝中---培育出由两只雌鼠作出遗传贡献的小鼠幼仔。2018年10月,来自中国的科学家们通过对之前通过利用两只雌鼠培育出看似能够正常生长的小鼠(所产生的这些小鼠能够活到有它们自己的幼仔)的研究进行改进,他们采用一种类似的策略构建出由两只雄鼠产生的胚胎,不过它们的后代在出生后不能够存活很长时间。

这项研究中,研究人员想要对这种培育双母亲小鼠的方法加以改进,利用它们的单倍体胚胎干细胞构建首批双父亲小鼠。研究者利用在两个印记基因组区域中发生基因缺失的孤雌单倍体胚胎干细胞培育出的双母亲小鼠在行为测试中表现异常并且具有较小的身材。为了让它们更接近于正常的小鼠,他们随后剔除了位于Rasgrf1基因上游的第三个长12.1kb的印记基因组区域。他们选择Rasgrf1基因是因为它在野生型成年小鼠和双母亲成年小鼠的大脑中差异性地表达。很显然,他们的选择是正确的。由此产生的双母亲小鼠后代正常地生长,而且在行为测试中与对照小鼠没有差别。

如今,哺乳动物孤雌生殖和孤雄生殖已在实验室中获得了成功。尽管存在着相应的问题,但是鉴于科学仍在不断发展,研究人员有朝一日将能够破解关于生命和人类自身的奥秘。

【20】Nature:发现环GMP-AMP合酶在细胞核中竟促进肿瘤产生

同济大学

Haipeng Liu, Haiping Zhang, Xiangyang Wu et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature, 24 October 2018, doi:10.1038/s41586-018-0629-6

2012年,环GMP-AMP合酶(cyclic GMP–AMP synthase, cGAS)的发现引发了科学探究的风暴,迄今为止,科学家们已针对它发表了500多份研究出版物。2018年10月,来自中国的科学家们通过研究证实cGAS能够抑制小鼠和人类模型中的同源重组,DNA损伤以一种依赖于输入蛋白-α的方式诱导cGAS核转位,即将cGAS从细胞质中运送到细胞核中。cGAS在215位点上的酪氨酸发生磷酸化会促进cGAS停留在细胞质中,其中这种磷酸化是由B淋巴细胞酪氨酸激酶介导的。

在细胞核中,cGAS被招募到DNA双链断裂位点上,并且通过聚腺苷二磷酸核糖(poly(ADP-ribose))与PARP1相互作用。这种相互作用阻碍PARP1-Timeless复合物形成,从而抑制同源重组。

这些研究人员证实在体外和在体内,敲降cGAS(即降低cGAS基因表达)会抑制DNA损伤和阻止肿瘤生长。因此,他们得出结论:细胞核中的cGAS抑制同源重组介导的修复并促进肿瘤生长,因此cGAS代表癌症预防和治疗的一种潜在的靶标。

【21】Cell:开发出有望根治成人恶性脑瘤的新疗法

首都医科大学、北京天坛医院、香港科技大学

Huimin Hu,Quanhua Mu,Zhaoshi Bao,et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain TumorCell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.038

继发性胶质母细胞瘤(sGBM)是一种罕见的成年人脑瘤,每年的该病的发生率为百万分之二至百万分之五,比如以香港的750万人口为参照的话,那么每年将会有超过15人被诊断为继发性胶质母细胞瘤,这种肿瘤起初是从包围脊柱和大脑的神经细胞周围低级别的神经胶质瘤(LGG)开始发生的,患者的5年生存率低于10%。

2018年10月,来自中国的科学家们通过联合研究在继发性胶质母细胞瘤的治疗上取得重大突破。文章中,研究人员首次绘制出了188例继发性胶质母细胞瘤的体细胞突变蓝图,同时研究者指出,大约14%的继发性胶质母细胞瘤患者都表现出了一种名为METex14的新型突变,该突变会使得肿瘤出现恶性生长,此前研究人员研究的样本量较少(通常不到20),因此其所得出的研究结果具有不确定性。

这项研究中,研究人员鉴别出了一种名为PLB-1001的MET抑制剂分子,这种抑制剂能够透过血脑屏障,潜在选择性靶向作用继发性胶质母细胞瘤以及METex14突变。目前北京天坛医院已经获批进行PLB-1001的I期临床试验,而且研究人员所招募的研究对象都是那些携带突变或有继发性胶质母细胞瘤史并在适当年龄范围内。

目前已经招募了大量中国神经胶质瘤患者进行基因组测序和临床试验,初期研究结果表明,PLB-1001能作为一种治疗继发性胶质母细胞瘤的安全疗法,尤其是针对机体携带特殊突变的患者,后期研究者还希望能够开发出针对继发性胶质母细胞瘤患者的新型组合性化疗手段。

图片来源:Science,doi:10.1126/science.aat8923

【22】Science:从结构上揭示分枝杆菌能量代谢机制

中国科学院生物物理研究所

Hongri Gong, Jun Li, Ao Xu et al. An electron transfer path connects subunits of a mycobacterial respiratory supercomplex. Science, 25 Oct 2018, doi:10.1126/science.aat8923

2018年10月,来自中国的科学家们通过研究分离出了耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)的呼吸链超级复合物,并利用低温电镜(cryo-EM)技术在3.5A的分辨率下可视化观察它的三维结构。这种细菌与结核分枝杆菌存在着密切的亲缘关系,而且是一种用于研究许多细菌物种的流行模型。这种详细的结构揭示出电子如何在一种迄今为止观察不到的过程中在细胞内传递。

文章中,研究人员揭示出耻垢分枝杆菌CIII-CIV呼吸链超级复合物的低温电镜结构。这种呼吸链超级复合物内部的电子传递途径的范围从复合物CIII中的醌醇(quinol)氧化到复合物CIV中的氧气还原。这些研究结果显示了一种新的分叉电子传递机制,从而确保完成醌循环(Q cycle, 即质子穿过脂质双层的净运动)而实现能量转换。氧化物歧化酶(SOD)直接参与这种呼吸链超级复合物的组装,能够让它免受活性氧(ROS)的氧化损伤。醌结合位点的分布也为在未来开发基于结构的抗微生物药物提供了一种框架。

【23】Science:揭示人IgG1的一种常见变体增强自身免疫反应

中国科学院、清华大学、北京大学、华中科技大学、南京医科大学

Xiangjun Chen, Xiaolin Sun, Wei Yang et al. An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation. Science, 09 Nov 2018, 362(6415):700-705, doi:10.1126/science.aau3775

诸如全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)之类的自身免疫疾病的一个常见特征是存在高滴度的自身抗体。这些自身抗体导致免疫复合物形成、炎症和组织病变。将自身反应性B细胞维持在静止状态在阻止自身免疫反应中起着至关重要的作用。

2018年11月,来自中国的科学家们通过研究发现东亚人群中存在一种常见的人IgG1单核苷酸多态性(SNP):hIgG1-G396R。这种SNP是由人IgG1的396位点上的甘氨酸(Gly)残基替换为精氨酸(Arg)残基导致的,这种SNP与全身性红斑狼疮呈正相关,在全身性红斑狼疮患者中大量存在,并伴有病情加重。

这种SNP能促进IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸基序发生磷酸化,随后改变磷酸化的ITT基序的利用率,从而触发衔接蛋白Grb2更长地停留在免疫突触中。在抗原结合后,这种更长的停留会导致过度的Grb2- Btk信号转导过程。因此这种人IgG1 SNP在红斑狼疮发病和疫苗接种后的抗体反应中发挥着重要的作用。

【24】Science:从结构上揭示酵母核糖核酸酶P加工tRNA前体机制

上海交通大学医学院、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大学、中国科学院大连化学物理研究所、上海科技大学、中国科学技术大学

Pengfei Lan, Ming Tan, Yuebin Zhang et al. Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P. Science, 09 Nov 2018, 362(6415):eaat6678, doi:10.1126/science.aat6678

2018年11月,来自中国的科学家们通过研究报道了酿酒酵母RNase P全酶独自时以及与pre-tRNAPhe结合在一起时的分辨率为3.5 ?的低温电镜结构。

这种酵母RNase P全酶由一个具有催化能力的RNA (即Rpr1)和9个蛋白组分组成。Rpr1 RNA采取一种延伸的单层构象。这种单层构象维持一种中央螺旋核心,但缺乏大多数让细菌RNase P保持结构稳定性所必不可少的长程RNA-RNA相互作用。这些蛋白组分形成相互连接的钩形结构,这种钩形结构紧紧地缠绕在Rpr1 RNA的周围,从而将酵母RNase P稳定为一种“测量设备(measuring device)”。这种“测量设备”具有两个固定锚用于识别底物pre-tRNA的L形结构而不是特定序列。

文章中,研究者解析出的酵母RNase P结构代表着在机制上理解真核生物RNase P的功能方面迈出的重要一步。这些数据支持所有的RNase P都具有一种基于RNA的底物诱导的pre-RNA加工机制。

图片来源:Nature doi:10.1038/s41586-018-0709-7.

【25】Nature:揭示一类巨噬细胞引导造血干细胞归巢机制

中国科学院上海营养与健康研究院

Dantong Li, Wenzhi Xue, Mei Li et al. VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche. Nature,19 November 2018, doi:10.1038/s41586-018-0709-7

2018年11月,来自中国的科学家们通过利用先进的实时成像和一种细胞标记系统,对斑马鱼尾部造血组织(相当于哺乳动物的胚胎肝脏)中的造血干细胞归巢进行高分辨率分析,并揭示出血管结构在调节造血干细胞归巢到壁龛微环境中的作用。

文章中鉴定出一种称为VCAM-1+巨噬细胞的壁龛细胞群体在静脉丛(venous plexus)的内表面上巡逻,以一种依赖于ITGA4的方式与造血干细胞相互作用,并指导造血干细胞归巢到壁龛微环境中。这些称为先导细胞(usher cell)的细胞与尾静脉毛细血管和静脉丛一起确定了造血干细胞在壁龛微环境中的归巢热点区域。

更重要的是,这些先导细胞在归巢热点区域附近巡逻,一旦发现造血干细胞来临时,就将它们引导到特定的血管结构中,从而实现造血干细胞归巢到壁龛微环境中。总之,这项研究提供了关于造血干细胞归巢机制的新见解,并揭示出具有巡逻行为的VCAM-1 +巨噬细胞群体在造血干细胞归巢中发挥着重要的作用。

【26】Cell:揭示III型CRISPR-Cas系统免疫机制

中国科学院生物物理研究所

Lilan You,Jun Ma,Jiuyu Wang, et al. Structure Studies of the CRISPR-Csm Complex Reveal Mechanism of Co-transcriptional. Cell, November 29, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.10.052

2018年11月,来自中国的科学家们通过研究系统地阐述了III型CRISPR-Cas系统抵御外源核酸的分子机制。CRISPR-Cas系统是一种由RNA介导的获得性免疫系统,在原核生物中广泛存在。在此之前,科学家们已经系统研究过I型、II型、V型和VI型CRISPR-Cas系统。而对最古老、最复杂的III型CRISPR-Cas系统,人类的了解还相对欠缺。因而,这项新成果是CRISPR-Cas系统抗病毒机理的又一重大突破。

研究者表示, III型CRISPR-Cas系统中的A亚型具有一个名为Csm的效应复合物。这一效应复合物的组装方式、识别“自我”与“非我”DNA,以及激活Csm1的DNA酶和腺苷酸环化酶的活性等分子机理,目前仍不清楚。文章中,研究人员报道了嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)III-A型效应复合物Csm的高分辨率晶体结构,以及Csm与不同类型的目的RNA及ATP的七种不同底物结合状态的、近原子分辨率的冷冻电镜结构。相关研究成果有望为开发III型CRISPR系统作为应用工具提供重要的理论基础。

【27】Nature:阐明保护卵母细胞独特表观基因组的新型机制

中国科学院生物物理研究所

Yingfeng Li, Zhuqiang Zhang, Jiayu Chen, et al. Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0751-5

在哺乳动物中,雌性机体的卵母细胞数量往往有限,卵母细胞拥有一套独特的表观基因组,其甲基化程度相当于精子的一半,而且卵母细胞也是一种分化程度最高的体细胞;截至目前为止,研究人员并不清楚这种独特的DNA甲基化的调控模式以及其相关的功能。2018年12月,来自中国的科学家们通过研究鉴别出了一种新型的DNA甲基化调节子—Stella,其在体细胞中的异位过量表达会通过干扰DNA甲基化调节子UHRF1的功能来诱发全面的DNA去甲基化作用。

文章中,研究者揭示了Stella如何通过一种活性的核输出过程将调节子UHRF1从细胞核隔绝,而Stella缺失所引发的UHRF1功能失调会导致卵子发生期间异常DNA甲基化的积累,相关研究发现揭示了首个调节性因子能够保护卵母细胞基因组特殊的甲基化状态。本文研究重写了教科书中对DNA甲基转移酶的分类,同时还阐明了DNMT1分子在有丝分裂后期细胞中的功能性角色,这或许能够帮助阐明DNMT1在机体老化过程中所扮演的关键角色。(生物谷Bioon.com)

本文研究仅仅是2018年我国科学家发表的部分重磅级研究成果,相信2019年我国科学家会再创辉煌,取得更多重要研究成就!

生物谷2018年终盘点正在进行,更多精彩盘点,敬请期待!

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