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Patisiran获批上市 “沉默”的小核酸药物曙光乍现?

来源:新浪医药新闻 2018-12-05 12:20

 

上周,世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿诞生的消息刷屏网络,随即引起轩然大波,而基因编辑则是利用生物学手段(如CRISPR/Cas9技术)实现对特定的基因片段的敲除或者修复,技术并非创新且已成熟,但风险仍兼而有之(如脱靶效应、收益与风险问题等),故此已遭多方强烈反对。而基因沉默则是另外一项与基因相关的技术,本文将小核酸药物、市场规模、主要参与者等方面予以介绍。

1、Patisiran获批上市,小核酸药物曲折中前进

2018年8月10日,美国食品药品管理局(FDA)批准了首个基于RNA干扰(RNAi)机制的新药Patisiran,为siRNA药物的批准开辟了先河。Patisiran用于治疗家族性淀粉样多发性神经病变(FAP),而FAP为罕见的TTR基因突变引起的遗传疾病,TTR基因突变会造成肝脏产生异常淀粉样蛋白沉积,进而损伤包括外周神经和心脏在内的身体器官和组织,诱发外周感觉神经病变、自主神经病变、和心肌病等疾病,严重影响生活质量且致死性高。此种疾病很难用传统药物控制,而RNA药物如Patisiran则能选择性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。 EvaluatePharma预测,2024年Patisiran销售额或将达到13.08亿美元。

1998年首个反义核酸类药物Fomivirsen上市至今,已有8款小核酸药物获批。

表1:1998年-至今已上市的小核酸药物

2、小核酸药物作用机理及适用疾病

生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNA(mRNA)传递到蛋白质,而RNA干扰(RNA interference, RNAi)则是真核细胞特有的基因沉默机制以抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能。RNAi是指长链双RNA(double-stranded RNA,dsRNA)被剪切为siRNA后,与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体(siRNA induced interference complex, RISC),RISC再与靶基因的mRNA以碱基互补配对的形式结合,使mRNA降解并最终静默特定基因表达。其机制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首次发现,于2002年被Science杂志评为十大科学成就之首,并于2006年获得诺贝尔生理医学奖。

基于RNAi建立的各种技术/药物应用通长被称为小核酸技术/药物,小核酸包括介导RNAi的短双链RNA片段(siRNA)、miRNA和反义核酸等,但siRNA药物疗效较好、技术取得突破,目前最受关注。

传统的小分子药物及蛋白类药物靶点多为蛋白质,包括激酶、受体、抗原等,但不少疾病是由于基因突变导致对应的蛋白质出了问题,而RNAi的发现极大拓宽了人类药物的来源和开发方向,使药物靶点扩大至蛋白质的上游——RNA,使得小核酸药物从转录后水平进行治疗,优势更为明显:临床前研发周期短,候选靶点丰富;高特异性、高效性、长效性。

小核酸药物的适应症涵盖范围广,包括肿瘤、罕见病(肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩)、病毒性疾病、心血管疾病(凝血功能不足、血脂异常等)、炎症类疾病(哮喘、关节炎、结肠炎)等,但罕见病和肿瘤为其应用最广的领域。

3、市场规模及主要参与者

EvaluatePharma(EP)发布的报告(EvaluatePharma Orphan Drug 2017 Report)表明:2016年罕见病药物销售额为1140亿美元,预计2022年罕见病药物销售额将达2090亿美元。RNAi药物针对已知的罕见病基因发挥作用,克服了某些靶点蛋白难以成药的缺点,可取得较快突破。

IMS数据显示,2017年,全球抗肿瘤药物花费总额达到1330亿美元,预计2022年全球抗肿瘤药物市场总额将超过2000亿美元。小核酸药物能够抑制多条通路的多种基因,降低耐药性,有效抑制晚期肿瘤的生长。目前已有多个药物进入临床I/II期临床试验,未来潜力巨大。

据广证恒生研究报告显示,预计2025年小核酸药物在罕见病的全球市场规模将达到90~120亿美元;预计2025年小核酸药物在肿瘤领域市场规模将远超100亿美元。

Ionis Pharmaceuticals:顶级的小核酸药物研发公司

公司是以RNA为目标的药物发现和开发的领先公司,建立了高效且广泛使用的药物开发平台,成功开发了4款革命性的药物:Fomivirsen、Kynamro、Spinraza、Tegsedi,目前有25种药物已进入临床阶段,覆盖神经疾病、重大疾病和罕见病、心血管代谢疾病、癌症等领域。

Alnylam Pharmaceuticals:首个SiRNA药物缔造者

RNAi药物研发领域的领头羊,致力于建立以RNAi为基础的顶级独立生物制药公司,其创始人之一Phillip Sharp教授因发现断裂基因而荣获1993年诺贝尔生理学奖。公司专注于未满足医疗需求的疾病,包括遗传药物、心脏代谢疾病、肝脏传染病和中枢神经系统(CNS)疾病。目前公司首款siRNA药物已获批上市,7个项目已进入临床开发。

苏州瑞博:我国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者

公司致力于开发RNA干扰技术的创新型药物研发企业,目前已申请国内外发明专利60多项,其中28项已获授权。随着,siRNA平台和技术的建立,公司已逐渐建立丰富的产品管线,包括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的siRNA疗法。

表6:苏州瑞博临床阶段药物

4 、结 语

小核酸药物技术障碍不在于选择性,而是稳定性、免疫原性、大规模生产等传统药物不较少遇见的困难,但相信Patisiran获批上市不是曙光乍现,而是曙光初现。(生物谷Bioon.com)

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