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Nature:利用细胞替换疗法治疗1型糖尿病取得重大进展!胞外基质组分决定着胰腺祖细胞的命运

来源:本站原创 2018-12-03 20:16

2018年12月3日/生物谷BIOON/---1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,它会破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞。当前的细胞替换疗法旨在利用人多能性干细胞制造出产生胰岛素的β细胞。

在一项新的研究中,来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发现了决定胰腺中未成熟细胞---即胰腺祖细胞(pancreatic progenitor)---命运的信号。他们发现在发育中的胰腺内部,这些胰腺祖细胞是高度迁移性的,它们的命运受到它们的周围环境的影响:接触特定的胞外基质组分决定着它们的最终命运。这一突破性发现将有助于利用干细胞产生的胰岛β细胞治疗1型糖尿病。相关研究结果于2018年11月28日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors”。论文通讯作者为哥本哈根大学诺和诺德基金会干细胞生物学中心常务董事Henrik Semb教授。论文第一作者为哥本哈根大学的Anant Mamidi和Christy Prawiro。
图片来自DanStem。

胞外基质决定着胰腺祖细胞的命运

祖细胞类似于干细胞,这是因为它们能够自我更新和分化为成熟的细胞类型。然而,相比于干细胞,它们的自我更新能力通常是有限的。在器官形成期间,祖细胞的动态行为使得很难研究它们。为了克服这个障碍,这些研究人员将源自人干细胞的胰腺祖细胞接种在散布着不同的基质蛋白的载玻片上。通过这种方法,他们能够研究每个胰腺祖细胞在不影响相邻细胞的情形下如何对它的周围环境作出反应。令人吃惊的是,他们发现不同胞外基质组分之间的相互作用改变胰腺祖细胞内的机械力。这些机械力是由位于细胞外的胞外基质和位于细胞内部的肌动蛋白细胞骨架之间的相互作用产生的。

胰腺祖细胞能够产生胰腺内分泌细胞和胰腺导管细胞(duct cell)。胰腺内分泌细胞包括胰腺中所有产生激素的细胞,比如位于胰岛内部的产生胰岛素的β细胞和产生胰高血糖素的α细胞,而胰腺导管细胞是位于胰腺导管内壁的上皮细胞。在这项新的研究中,这些研究人员发现接触胞外基质层粘连蛋白(laminin)会减少细胞内的机械力,从而指导胰腺祖细胞产生胰腺内分泌细胞。反之,接触纤连蛋白(fibronectin)会增加细胞内的械力,从而促进胰腺祖细胞产生胰腺导管细胞。

利用这种新鉴定出的胰腺祖细胞分化机制

通过详细分析胰腺祖细胞的分化机制,这些研究人员揭示了相应的信号通路的分子细节,这些研究结果对理解体内的胰腺发育具有生理学上的重要作用。Semb解释道,“我们如今能够利用靶向这个新鉴定出的机械信号通路中的特定组分的小分子抑制剂替换大量的根据经验得出的物质,特别是这些物质在当前的细胞分化过程中的作用模式在很大程度上是未知的。”

通过这种新策略,产生胰岛素的β细胞如今能够利用人多能性干细胞更加经济地和可靠地制造出来,以便在未来用于治疗糖尿病。Semb说,“我们的发现开辟了新领域,这是因为它解释了多能性祖细胞在器官形成过程中如何分化为不同的细胞类型。它还为我们提供了在实验室中重建这个分化过程的方法,以便更精确地产生在诸如1型糖尿病和神经退行性疾病之类的严重疾病中丢失或遭受损伤的细胞,用于未来的细胞替换疗法。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Anant Mamidi et al, Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0762-2
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